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Organic Chemistry Portal: Mitsunobu Reaction

Mitsunobu-Reaktion

Die Mitsunobu-Reaktion mit Triphenylphosphin, DEAD (Diethylazodicarboxylat) ermöglicht die Synthese von Estern, Phenylethern, Thioethern und weiteren Verbindungen aus primären und sekundären Alkoholen. Chirale, sekundäre Alkohole reagieren in der Mitsunobu-Reakion mit Inversion am Kohlenstoff-Zentrum. Somit ist die Hydrolyse der Ester zum Alkohol in diesem Fall von Interesse: Die Mitsunobu-Reaktion kann in der Naturstoff-Chemie zur gezielten Inversion eines Stereozentrums genutzt werden.

Die Mitsunobu-Reaktion läuft am besten mit leicht sauren Nucleophilen (z.B. Phenole, Thiole)  ab. So wird die Synthese von Aminen am besten durch Reaktion mit Phthalimid mit anschliessender Derivatisierung zum Amin oder mit Stickstoffwasserstoffsäure und simultaner Staudinger-Reaktion durchgeführt.

      


Mechanismus

Zuerst bilden Triphenylphosphin und DEAD ein Betain, welches nur durch Säuren mit einem pKa < 11 ausreichend protoniert werden kann.

Der Alkohol reagiert mit dem Phosphor-Zentrum ab. In diesem Reaktionsschritten wird Phosphor oxidiert und DEAD zum Hydrazin reduziert.

Triphenylphosphinoxid ist eine gute Abgangsgruppe. Die deprotonierte Säure kann als Nucleophil in einer SN2-Reaktion angreifen, was zu einer Inversion führt:

Wenn das Hydrazin ungenügend protoniert ist, kann es zu Nebenreaktionen kommen:

Neuere Arbeiten beschäftigten sich vor allem mit dem Problem der Aufarbeitung und hierbei vor allem mit Triphenylphosphinoxid - eine schwer zu entfernende Verunreinigung. Diphenyl(2-pyridyl)phosphinoxid hingegen lässt sich mit 2N-HCl aus der organischen Phase waschen. Durch 31P-NMR wurde festgestellt, dass die Reaktiongeschwindigkeit nicht beeinträchtigt wurde:

D. Camp, I. D. Jenkins, Aust. J. Chem. 1988, 41, 1835.

Die Überwindung der pKa - Grenze erweitert die Anwendungsmöglichkeiten massiv. Neue Systeme mit 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (1) und N,N,N',N'-Tetrametyhlazodicarboxamid (2) in Kombination mit Tri-n-butylphosphin (TBP) ermöglichen die Umsetzung von schwach sauren Edukten in guten Ausbeuten (alle Reagenzien mit 1.5 eq zum Alkohol):

HA R-OH DEAD-TPP (Triphenylphosphin) 1-TBP 2-TBP
PhCH2OH 3% 53% 86%
- 56% 78%
PhCH2OH 65% 86% 99%
51% 99% 96%

T. Tsunoda, S. Ito, J. Synth. Org. Chem. Jpn., 1997, 55, 631.