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Organic Chemistry Portal: Nazarov Cyclization

Nazarov-Cyclisierung
Nazarov-Reaktion

Die Nazarov-Cyclisierung erlaubt die Synthese von Cyclopentenonen aus Divinylketonen.


Mechanismus

Die Reaktion wird durch starke Lewis- oder Brønstedt-Säuren katalysiert. Normalerweise sind mehr als ein Äquivalent der Säure notwendig:

Die Regioselektivität der Cyclisierung ist oftmals niedrig, wenn die Seitenketten ähnlich substituiert sind:

Nazarov-Reaktionen mit höher substituierten Edukten ergeben das Produkt mit der am höchsten substituierten Doppelbindung:

Elektronenziehende Gruppen (Electron-withdrawing groups) und elektronenstossende Gruppen (electron-donating groups) polarisieren das konjugierte System, was die Cyclisierung erleichtert und zu einer besseren Regioselektivität führt:


W. He, X. Sun, A. J. Frontier, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 14278. DOI

Eine weitere Möglichkeit nutzt die Stabilisierung von β-Carbocationen durch Silizium (β-Effekt) aus. Die TMS-Gruppe verhält sich zusätzlich wie ein Proton, das mittels nucleophiler Aktivierung einfach abgespalten werden kann:

S. E. Denmark, T. K. Jones, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 2642.

Ein limitierender Faktor ist auch die Stereoselektivität. Weil Substituenten α zur Ketogruppe unter dem Einfluss starker Lewis- oder Brønstedt-Säuren zur Racemisierung neigen, ist die Diastereoselektivität oftmals niedrig:

Eine genauere Analyse der Cyclisierung zeigt, dass 4 π Elektronen in einem konrotatorischen Mechanismus involviert sind, die Diastereoselektivität entlang der neu gebildeten σ-Bindung geht aber nach der Eliminierung eines Protons verloren:

Die Nazarov-Cyclisierung ist ein seltenes Beispiel einer Lewissäure-katalysierten 4-π-konrotatorischen, elektrocyclischen Reaktion. Eine Asymmetrische Induktion könnte erzielt werden, wenn eine chirale Lewissäure fähig wäre, die Richtung des konrotatorischen Ringschlusses zu beeinflussen. Einige wenige Reaktionen wurden bislang veröffentlich, wobei niedrige Enantioselektivitäten und der Gebrauch einer nahezu stöchiometrischen Menge Lewissäure Nachteile sind, die überwunden werden müssen:

V. K. Aggarwal, A. J. Belfield, Org. Lett., 2003, 5, 5075. DOI

Der nachfolgende Katalysator hingegen ermöglicht einen asymmetrischen Proton-Transfer am stereogenen Zentrum α zur Ketogruppe:


G. Liang, D. Trauner, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 9544-9545.