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Verwandte Reaktionen:

Organic Chemistry Portal: O'Donnell Amino Acid Synthesis

O'Donnell-Aminosäure-Synthese

Die O'Donnell-Aminosäure-Synthese ermöglicht die Darstellung von natürlichen und unnatürlichen Aminosäuren durch Alkylierung von Benzophenoniminen von Glycinalkylestern unter oftmals basischen, biphasischen Konditionen unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators oder Phasentransfermediators.

Alternativ kann eine Sequenz aus Deprotonierung mit einer starken Base (z.B. LDA) bei niedrigen Temperaturen und wasserfreien Bedingungen gefolgt von einer Alkylierung durchgeführt werden.


Mechanismus

Die Verwendung stabiler Benzophenoniminen von Glycinalkylestern offeriert zwei wichtige Vorteile für die Synthese von monoalkylierten Aminosäure-Derivaten: Monoalkylierte Schiffbasen-Derivate sind deutlich weniger sauer als die Edukte, was Monoalkylierung ermöglicht. Zusätzlich von Vorteil für die später entwickelten, enantioselektiven Umsetzungen ist, dass eine Racemisierung unter den Standardbedingungen für Phasentransferkatalyse nicht zu erwarten ist.

Die Schiffbasenester können problemlos durch eine Transiminierung gebildet werden:

Die Schiffbasenester werden anschliessend mit Alkyl-, Benzyl oder Allyl-Haliden in Gegenwart einer wässrigen oder festen Base und einem Phasentransferkatalysator (Mediator) umgesetzt. Oftmals kommen hier quaternäre Ammoniumsalze zum Einsatz. Eine frühe Publikation zeigt einen interessante Bandbreite an umgesetzten Electrophilen:


M. J. O'Donnell, J. M. Boniece, S. E. Earp, Tetrahedron Lett., 1978, 19, 2641-2644.

Zuerst entwickelte man spezifische Verfahren, um zu verhindern, dass der Ethylester verseift. Diese Nebenreaktion kann durch Verwendung des tBu-Esters umgangen werden.

Während der Aminosäurensynthese durch Phasentransferkatalyse erfolgt die Deprotonierung an der Grenze zwischen organischer und wässriger Phase. Das Anion der Schiffbase paart sich mit der kationischen Ammoniumverbindung und reagiert anschliessend mit dem Electrophil in der organischen Phase.

Da in einer enantioselektiven Alkylierung von Indanonen chirale quaternäre Ammoniumverbindungen - hergestellt aus Cinchona-Alkaloiden - Verwendung fanden, setzte Martin O'Donnell solche Katalysatoren auch für die Alkylierung der Schiffbasenester ein (J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 2353. DOI: 10.1021/ja00188a089). Erste Cinchonidin-Derivate führten in der Benzylierung zu den natürlichen (S)-Enantiomeren von Phenylalanin und ähnlichen Aminosäuren, wohingegen die diastereomeren Cinchonin-Derivate (nicht gezeigt) als Katalysatoren (R)-Enantiomere ergaben. Die zweite Generation der Katalysatoren ermöglichte bereits eine massgebliche Steigerung der Enantioselektivität. Weitere Verbesserungen wurden von den Gruppen um Corey und Lygo praktisch simultan in 1997 publiziert.

Die Enantioselektivität hängt massgeblich von der Wahl des organischen Lösungsmittels, der Estergruppe und der Abgangsgruppe des Electrophils ab. Auch wenn die ersten Methoden noch moderat enantioselektiv waren, so konnte man durch Umkristallisation praktisch enantiomerenreine α-Aminosäuren erhalten. Mehr Informationen zu diesen und späteren Entwicklungen findet man in einer Zusammenfassung von O'Donnell (Acc. Chem. Res. 2004, 37, 506. DOI: 10.1021/ar0300625). Einige neuere Publikationen werden in der Literatursektion aufgeführt.

Für die Synthese von α,α-disubstituierten Aminosäuren aus monoalkylierten Schiffbasen erhält man basischere Konditionen bei Verwendung einer festen Base unter wasserfreien Bedingungen. Der Phasentransferkatalysator vermittelt hier zwischen fester und flüssiger Phase.


S.-s. Jew, B.-S. Jeong, J.-H. Lee, M.-S. Yoo, Y.-J. Lee, B.-s. Park, M. G. Kim, H.-g. Park, J. Org. Chem., 2003, 68, 4514-4516.

Zusätzlich zu den Reaktionen mit Alkyl-, Benzyl- oder Allyl-Halogeniden wurden später noch Umsetzungen mit Enonen (Michael-Addition), Aldehyden (Aldoladditionen) und Iminen (Mannich-Reaktionen) als Electrophilen publiziert.


T. Ooi, M. Kameda, M. Taniguchi, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 9685-9694.

Die resultierenden Produkte können unter milden, sauren Bedingungen zu den Aminoestern umgesetzt werden: