Organic Chemistry Portal: Shi Epoxidation

Shi-Epoxidierung

Die Shi-Epoxidierung ermöglicht die Synthese von Epoxiden aus unterschiedlichen Alkenen unter Verwendung von Oxon als primäres Oxidationsmittel und eines Organokatalysators, der von Fructose abgeleitet ist.

Mechanismus

Das eigentliche Epoxidierungsreagenz ist ein Dioxiran. Diese starken Epoxidierungsreagenzien sind zwar nicht stabil, können aber in situ durch Oxidation eines Ketones mit Kaliumperoxymonosulfat (Oxon) hergestellt werden. Sulfat - als gute Abgangsgruppe - erleichtert den Ringschluss zum Dioxiran. Da das Keton regeneriert wird, reichen katalytische Mengen. Zusätzlich wäre gut denkbar, mittels chiraler Ketone eine enantioselektive Epoxidierung durchzuführen - zumal die Substituenten am Keton nahe am eigentlichen Reaktionszentrum liegen.

Solche Epoxidierungen werden in gepufferten und oftmals biphasischen Lösungen mit Phasentransferkatalysatoren durchgeführt. Die Zugabe von K₂CO₃ zur Reaktionsmischung erhöht die Bildungsrate des Dioxiranes, aber die Stabilität des Oxons nimmt ab. Da die Bayer-Villiger-Oxidation als Nebenreaktion im sauren Bereich bevorzugt wird, verlängert sich die Lebensdauer des Katalysators im basischen Bereich. So kann der Zerfall von Oxon durch ein genügend und lang aktives Keton überspielt werden.

Die Reaktivität des Ketones kann durch Elektronen-ziehende Gruppen in α erhöht werden. So wurden zu Beginn der Katalysatorentwicklung z.B. Trifluormethylgruppen genutzt. Aber auch andere Substituenten wie Ester können eingebaut werden. Diese Gruppen mindern zudem die Bayer-Villiger-Oxidation. Da Ketone mit Protonen in α zur Racemisierung neigen, wird entweder vollständig substituiert, oder aber die chiralen Element woanders im Molekül platziert. Zwei frühe Katalysatoren sind hier gezeigt:

1996 wurde ein Katalysator entwickelt, der in zwei einfachen Schritten mittels Ketalysierung und Oxidation aus der sehr kostengünstigen D-Fructose synthetisiert wird. Da L-Fructose zudem aus L-Sorbose hergestellt werden kann, ist auch das Enantiomer dieses Katalysators problemlos erhältlich.

In diesem Katalysator sind die Stereozentren nun nah am Reaktionszentrum, was eine effiziente, stereochemische Kommunikation zwischen Substrat und Katalysator ermöglicht. Die Gegenwart von quartären Zentren und Ringen in α minimalisiert zudem die Gefahr der Epimerisierung. Elektronenziehende Gruppen aktivieren das Carbonyl.

Dieser Katalysator zeigt bei einem pH von 10 gegenüber einem pH von 8 für die Epoxidierung von trans-β-Methylstyrol eine zehnfache Reaktionsrate - mit einer stabil hohen Enantioselektivät (90-92%). Dieser dramatische pH-Effekt ermöglichte die Verwendung einer katalytischen Menge des Ketones. Ein pH von 10.5 kann bequem mittels Zugabe von K₂CO₃ im Verlauf der Reaktion erreicht werden. Dieser erste Katalysator ermöglicht die enantioselektive Umsetzung von trans-disubstituierten und trisubstituierten Olefinen, aber zeigte für cis-Olefine and endständige Olefine nur bescheidene Selektivitäten.

Z.-X. Wang, Y. Tu, M. Frohn, J.-R. Zhang, Y. Shi, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 11224-11235.

Im Übergangszustand wird eine Spiro-Verknüpfung bevorzugt, weil dann ein freies Elektronenpaar des Sauerstoffs das π*-Orbital des Alkenes stabilisiert. Dies kann im planaren ÜZ nicht erreicht werden.

Aber der Hauptkonkurrent bleibt der planare Übergangszustand, der oftmals mit trisubstituierten Olefinen eingenommen wird, wenn R' gross ist (a), wohingegen mit steigender Grösse des R-Substituenten der Spiro-ÜZ bevorzugt wird (b).

Spätere Entwicklungen führten zu Katalysatoren, die Umsetzungen von cis-substituierten Alkenen und endständigen Olefinen ermöglichten. Einer dieser Katalysatoren - ein Boc-geschütztes Lactam - ermöglicht die Umsetzung von cis-Olefinen:

H. Tian, X. She, L. Shu, H. Yu, Y. Shi, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 11551-11552.

Hier wird eine Wechselwirkung zwischen dem π-System eines Substitutenten und dem Oxazolidinon-Ring vermutet, so dass konjugierte Styrole und Enyne zu oftmals hervorragenden Enantioselektivitäten führen:

Eine aktuelle Publikation zeigt die selektive Umsetzung endständiger Olefine auf. Hier ist der planare Übergangszustand aufgrund sterischer Effekte bevorzugt. Durch Verwendung einer N-Tolyl-Gruppe konnte die Wechselwirkung zwischen Aryl-Substituenten des Olefins und dem Katalysator noch erhöht werden.

B. Wang, O. A. Wong, M.-X. Zhao, Y. Shi, J. Org. Chem., 2008, 73, 9539-9543.

Für einen Überblick über historische Entwicklungen und die Anwendungsmöglichkeiten des ersten Fructose-basierten Katalysators, sei ein Review von Frohn und Shi empfohlen (Synthesis 2000, 1979. DOI). Weitere Beispiele aktueller Umsetzungen finden Sie auch in der Literatursektion.