Portal für Organische Chemie

Namensreaktionen

Verwandte Reaktionen:

Organic Chemistry Portal: Vicarious Nucleophilic Substitution

Stellvertretende Nucleophile Substitution
VNS-Reaktion

Stellvertretende Nucleophile Substitution (Vicarious Nucleophilic Substitution, VNS) erlaubt den Ersatz von Wasserstoff in Nitro-Aromaten und Heteroaromaten durch Gebrauch von Carbanionen mit einer Abgangsgruppe am nucleophilen Zentrum.


Mechanismus

Es war bekannt, dass Polynitroarene stabile Addukte mit unterschiedlichen Nucleophilen bilden (Meisenheimer-Komplexe) und dass die Bildung einer Bindung zwischen wasserstoffsubstituiertem Kohlenstoff schneller abläuft als bei demjenigen, der andere Substituenten trägt - inklusive Halogene. Trotzdem war keine allgemeine, nucleophile Substitution von Wasserstoff bis zum Ende der Siebziger Jahre bekannt, bis Mieczysław Makosza sich mit dem direkten, nucleophilen Ersatz von Wasserstoff in electrophilen Aromaten befasste.

Er nahm an, dass σ-Addukte aus Carbanionen mit einer Abgangsgruppe am anionischen Zentrum, diese im Verlauf der Reaktion verlieren würden. Diese These wurde in der Reaktion von Nitrobenzol mit Chlormethylphenylsulfon bestätigt.

Da das Chlorid hier als stellvertretende Abgangsgruppe fungiert, wurde die Reaktion "stellvertretende, nucleophile Substitution von Wasserstoff" genannt oder in Englisch "vicarious nucleophilic substitution of hydrogen" kurz "VNS".

In typischen VNS-Reaktionen reagieren Nitroarene mit Carbanionen, die durch Deprotonierung von C-aciden Verbindungen mit einer Base gebildet werden. Die Base wird zudem in einer späteren Eliminierung gebraucht, so dass die Reaktion allgemein mit mehr als zwei Äquivalenten einer starken Base durchgeführt wird. Lösungsmittel und Base ermöglichen eine schnelle Deprotonierung der C-aciden Verbindung und eine schnelle β-Eliminierung aus dem σ-Adduct, weshalb hier Zeit für Optimierung verwendet werden sollte. Die nitrobenzylischen Carbanionen sind stark gefärbt (blau, rot), was sich im Reaktionsverlauf bemerkbar macht. Saure Aufarbeitung führt zu den Produkten.

Für VNS von bereits substituierten Nitroarenen: 4-substituierte Nitroarene ergeben selektiv ein Produkt (Substitution ortho zur Nitrogruppe), wohingegen 2- und 3-substituierte Nitroarene normalerweise zu Mischungen aus Produkten führen (Substitution ortho und para zur Nitrogruppe). In Halonitroarenen ist VNS normalerweise schneller als die aromatische, nucleophile Substitution des Halogenes - mit Ausnahme von 2- oder 4-F-substituierten Nitroarenen, in denen Fluorid die bessere Abgangsgruppe ist.

Nucleophile Substitution ist in konjugierten Anionen nicht möglich, wie im Fall von Nitrophenolaten. Auch die Nitrobenzylcarbanionen sind nicht in der Lage, ein weiteres Nucleophil zu addieren, weshalb VNS sehr selektiv monosubstitutierte Produkte ergibt. Aber wenn eine zweite und dritte Nitrogruppe die auftretende negative Ladung kompensiert, so wird die Einführung von weiteren Substituenten möglich, auch wenn die Reaktionsraten für die Substituenten höchst unterschiedlich ausfallen.

VNS-Reaktionen mit Chlormethylsulfon sind auch mit Heterocyclen wie 2- und 3-Nitrothiophenen, 2-Nitrofuranen, 2-, 3- und 4-Nitropyridinen und vielen weiteren durchgeführt worden.

Bei Nitropyrrolen muss das acide, stickstoffgebundene Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt werden, weil auch in diesem Fall das Nitropyrrol-Anion keine VNS eingeht.

Für Carbanionen, die durch Sulfonyl- oder phosphorhaltige Gruppen stabilisiert werden,  ist Chlorid eine geeignete Abgangsgruppe. Bei α-Cyanoalkylierung aber kommen (Thio-)Phenoxynitrile (Abgangsgruppe: PhO oder PhS) eher in Frage, weil Chlornitrile entweder unter basischen Bedingungen unstabil sind oder schnelle Selbstkondensation eingehen. Für α-Carboalkoxyalkylierung sind Carbanionen von Estern mit PhS als Abgangsgruppe generell geeignet, aber auch VNS-Reaktionen mit α-Chlorpropionat und α-Chlorbutyrat können oftmals mit guten Ausbeuten durchgeführt werden. Einige Beispiele geeigneter Nucleophile:

Weil sowohl die Addition als auch die Eliminierung sensibel auf sterische Effekte reagieren, werden tertiäre Carbanionen (R: Me, Ph,...) bevorzugt in der para-Position eingeführt.

Ein allgemeiner Überblick über VNS, inklusive einer detaillierten mechanistischen Diskussion und Beispielen zur Synthese von Heterocyclen, in denen VNS zum Ringschluss genutzt wird, kann in einem Review von Makosza und Winiarski (Acc. Chem. Res. 1987, 20, 282. DOI) gefunden werden. Aktuelle Anwendungen der VNS, z.B. auch Aminierung und Hydroxylierung, finden Sie in der Literatursektion.