03.10.06 Eingebauter Stopper - Mittel und Gegenmittel im selben Molekül: Neuer Blutgerinnungshemmer lässt sich durch Bestrahlung abschalten

Eingebauter Stopper

Mittel und Gegenmittel im selben Molekül: Neuer Blutgerinnungshemmer lässt sich durch Bestrahlung abschalten

Bei gravierenden Nebenwirkungen oder Überdosierung eines Medikaments kann es lebenswichtig sein, ein rasch wirkendes Gegenmittel parat zu haben. Ganz besonders gilt das für gerinnungshemmende Medikamente, die zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen und Embolien, zur Behandlung des Herzinfarkts und in höheren Dosierungen während der Dialyse und bei Herz-Operationen mit Herz-Lungen-Maschine, eingesetzt werden. Überdosierungen können zu lebensbedrohlichen Blutungen führen.

Unfraktioniertes Heparin ist bisher der einzige Gerinnungshemmer, für den ein spezifisches Gegenmittel existiert. Bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko und bei Anwendungen, die eine schnelle Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung erfordern, muss daher weiterhin auf diesen Klassiker zurückgegriffen werden, obwohl eine Reihe neu entwickelter Gerinnungshemmer vom sonstigen Wirkprofil her günstiger wären.

Ein Bonner Forscherteam um Alexander Heckel, Günter Mayer und Bernd Pötzsch hat nun einen Gerinnungshemmer entwickelt, der sein Gegenmittel bereits selber mitbringt. Bestrahlung mit UV-Licht aktiviert den als Gegenmittel wirkenden Molekülteil, der die blutgerinnungshemmende Wirkung der Substanz praktisch sofort aufhebt.

Die Grundlage des neuen Wirkstoffs ist ein Aptamer, das an Thrombin bindet und dieses Schlüsselprotein der Blutgerinnung blockiert. Aptamere sind kurze Nukleinsäure(DNA)-Einzelstränge, die ähnlich stark und spezifisch wie Antikörper an ein anderes Molekül, in diesem Fall Thrombin, binden können. Das Aptamer faltet dabei in eine dreidimensionale Struktur, die perfekt zur Struktur des Zielmoleküls passt. An die Thrombin-bindende Aptamerdomäne knüpften die Wissenschaftler aber noch einen weiteren kurzen DNA-Strang, der später als Gegenmittel wirken kann – sobald eine Art „Startautomatik“ betätigt wird. Solange das Gegenmittel nicht aktiviert wurde, ist der neue Wirkstoff ein hochwirksamer Blutgerinnungshemmer.

Soll die gerinnungshemmende Wirkung des Aptamers aufgehoben werden, muss der Wirkstoff mit UV-Licht bestrahlt und so die Startautomatik in Gang gesetzt werden. Der kurze Gegenmittel-DNA-Strang ist komplementär (das „Gegenstück“) zu einem Teilbereich des Thrombin-bindenden Aptamer-Strangs – bis auf ein spezielles, leicht verändertes Nucleotid, das wie ein Fehler in der Sequenz wirkt. Zueinander komplementäre DNA-Stückchen haben die Neigung, sich zu einem Doppelstrang aneinander zu heften, doch das veränderte Nucleotid verhindert dies zunächst. Das UV-Licht spaltet nun einen Molekülteil des veränderten Nucleotids ab und macht es wieder zu einem ganz gewöhnlichen. Der Sequenz-Fehler ist damit behoben, das Gegenstück lagert sich fest an den Aptamer-Strang an und zwingt den Wirkstoff in eine Haarnadel-artige Form. Die vorherige dreidimensionale Struktur des Aptamers wird aufgehoben – und damit seine Bindung an Thrombin, ergo auch die gerinnungshemmende Wirkung.

Quelle:

Ein Antikoagulans mit photoaktivierbarer Antidotaktivität
A. Heckel, M. C. R. Buff, M.-S. L. Raddatz, J. Müller, B. Pötzsch, G. Mayer, Angewandte Chemie 2006, 118, ASAP. DOI: 10.1002/ange.200602346

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Blutgerinnungshemmer
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2006sep/gerinnungshemmer.shtm)

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