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02.02.07 Resistenz bei Krebs verhindern

Therapieresistenz bei Krebs verhindern

Forscher der Philipps-Universität Marburg kooperiert mit Pharmakonzern Altana

Resistenzen gegen Therapeutika sind ein häufiges Phänomen, noch allerdings liegen ihre Ursachen oft im Dunkeln. Für bestimmte Fälle, in denen Krebspatienten eine Resistenz gegenüber der Therapie mit so genannten Spindelgiften entwickeln, verzeichnen Forscher der Philipps-Universität Marburg nun allerdings erhebliche Erfolge.

Abb. 1: Mikroskopische Aufnahmen zeigen das Innere von Tumorzellen bei der Zellteilung. Im ersten Bild ist die (mit Hilfe von Antikörpern grün eingefärbte) Spindel zu sehen. Mit Hilfe der Spindelfasern sorgt sie für die korrekte Aufreihung der (blauen) Chromosomen. Spindelgifte können diese Fasern aber zerstören.
Quelle: Holger Bastians

"Wir haben sowohl die Ursache der Resistenz erforscht als auch eine mögliche Lösung für dieses Problem gefunden", so Dr. Holger Bastians, Arbeitsgruppenleiter und Privatdozent am Institut für Molekularbiologie und Tumorforschung (IMT) der Universität.

Den Ausgangspunkt seiner Arbeit beschreibt Bastians so: "Ein für die Zellteilung wichtiger Signalweg, der so genannte Spindelcheckpoint-Signalweg, ist in Tumorzellen im Vergleich zu normalen Zellen häufig beeinträchtigt. Wir konnten in den letzten Jahren unter anderem zeigen, dass dieser Checkpoint mitverantwortlich dafür ist, dass die verabreichten Chemotherapeutika auch tatsächlich wirken. Anders formuliert: Ist er nicht vollständig aktiv, spricht der Patient nicht auf die Therapie an."

Der Spindelcheckpoint-Signalweg nämlich spielt eine zentrale Rolle bei der Zellteilung. Bei diesem Prozess ist ein "Spindel" genannter Molekülkomplex dafür verantwortlich, dass die Chromosomen korrekt aufgereiht und aufgeteilt werden. Dieser ist Angriffspunkt für viele Therapien: Spindelgifte können verhindern, dass sich Tumorzellen weiter vermehren. Solche Therapeutika - darunter das Taxol oder verschiedene Vinca-Alkaloide, wie sie seit langem in der Klinik eingesetzt werden - zerstören die Spindel und führen so zu Fehlern bei der Zellteilung. Solche Fehler wiederum erkennt die Zelle und aktiviert daraufhin den Spindelcheckpoint-Signalweg. "Wir haben nun in den vergangenen Jahren herausgefunden", erklärt Bastians, "dass es genau dieser Signalweg ist, der schließlich den 'Befehl' dazu gibt, dass sich chemotherapeutisch behandelte Zellen selbst umbringen."

Abb. 2: Taxol (Paclitaxel)

Damit ist aber auch klar, warum viele Patienten Resistenzen entwickeln: "Ist der Checkpoint beeinträchtigt, was in Tumorzellen häufig der Fall ist, sterben diese auch nicht ab", so Bastians weiter. Schlimmer noch: Die Spindelgifte greifen dann vor allem gesunde Zellen mit funktionierendem Checkpoint an, "die Tumorzellen haben also sogar einen Selektionsvorteil".

Wie könnte nun die Lösung dieses Problems aussehen? In Versuchen mit Mäusen kann man mittlerweile die Situation in einer Krebszelle reproduzieren: Indem man ein bestimmtes Checkpoint-Gen zu fünfzig Prozent ausschaltet, lässt sich der Checkpoint abschwächen. ("Abschwächung" bedeutet, dass sich die in einer Gewebeprobe messbare Aktivität der Checkpoints verringert.) Tumorzellen in diesen Mäusen sollten also eine Resistenz gegenüber Spindelgiften aufweisen. Noch wichtiger war allerdings ein weitergehender Versuch: Das komplette Abschalten des Checkpoint-Gens bewirkte, dass die Aktivität des Checkpoints gänzlich zurückging und in der Folge - überraschenderweise - die Zellen abstarben. Zum Zelltod kommt es also auch, so zeigte sich, wenn der Checkpoint vollständig inaktiv ist.

"Aus all diesen Erkenntnissen haben wir einen wichtigen Schluss gezogen", berichtet Bastians. "Zum einen können wir, indem wir nicht den Umweg über die Spindel machen, sondern direkt den Checkpoint angreifen, unmittelbar den Selbstmord der Zellen auslösen. Und zum anderen können wir davon ausgehen, dass von diesem Verfahren vor allem Tumorzellen betroffen sind. Denn Krebszellen, in denen der Checkpoint ohnehin schon abgeschwächt ist, werden auf pharmakologische Substanzen, die ihn zusätzlich abschwächen, deutlich stärker reagieren als gesunde Zellen, in denen der Checkpoint noch zu hundert Prozent aktiv ist." Einen "potenten pharmakologischen Inhibitor", so Bastians weiter, habe er bereits identifiziert. Für klinische Untersuchungen ist es zwar noch zu früh, mit Hilfe von Gewebekulturen aber konnte Bastians schon nachweisen, dass sein neuer Ansatz Erfolg verspricht.

Abb. 3: Eine chemotherapeutisch behandelte Zelle: Die (grünen) Spindelfasern wurden durch Behandlung mit Spindelgift funktionsuntüchtig, die (blauen) Chromosomen werden also nicht mehr ordnungsgemäß aufgereiht. Dies führt dazu, dass der Spindelcheckpoint aktiviert und anschließend der Zelltod (als gewünschtes Ergebnis der Chemotherapie) ausgelöst wird.
Quelle: Holger Bastians

Bereits im Herbst vergangenen Jahres hatte Bastians im Rahmen der TransMIT GmbH - einer Gesellschaft der mittelhessischen Hochschulen, die einen privatwirtschaftlichen Rahmen für Industriekooperationen wissenschaftlicher Hochschulangehöriger zur Verfügung stellt - den "TransMIT-Projektbereich für Zellzyklus assoziierte Zielstrukturen in der Chemotherapie" gegründet. Nun hat der Marburger Molekularbiologe auch einen Kooperationspartner für seine Forschungsvorhaben gefunden: Die Altana Pharma AG, seit Januar 2007 ein Mitglied der Nycomed Gruppe, unterstützt die Arbeiten seines Teams in Hinblick auf die mögliche Modulation der Spindelcheckpoint-Resistenz gegenüber einer Reihe moderner antimitotischer Tumortherapeutika.

Kontakt

Privatdozent Dr. Holger Bastians: Philipps-Universität Marburg, Institut für Molekularbiologie und Tumorforschung, Emil-Mannkopff-Straße 2, 35032 Marburg
Tel.: (06421) 28 63113, E-Mail: bastians@imt.uni-marburg.de

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Resistenz bei Krebs verhindern
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2007feb/krebs.shtm)

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