10.03.07 Forschung zum Tumor Nekrose Faktor
Wie sich Viren der Überwachung durch das Immunsystem entziehen
Nach einer Infektion mit Viren oder Bakterien erfolgt eine rasche Erkennung der Erreger durch das angeborene Immunsystem und die Mobilisierung von löslichen Botenstoffen, welche der Abtötung der infizierten Zellen und Eliminierung der Erreger dienen. Wichtige Botenstoffe des Immunsystems zur Abwehr von Infektionen sind Proteine der Familie der Zytokine, wobei das Zytokin Tumor Nekrose Faktor (TNF) eine zentrale Stellung einnimmt. TNF kann über den auch als "Todesrezeptor" bezeichneten TNF-Rezeptor 1 sowohl Tumorzellen als auch mit Viren oder Bakterien infizierte Zellen abtöten. Viele pathogene Erreger haben im Verlauf der Entwicklung mit dem Immunsystem allerdings ausgeklügelte Strategien entwickelt, die Zerstörung der infizierten Zellen durch TNF zu verhindern und so in dem Organismus zu überleben. Eine zentrale Strategie von Viren ist dabei die Blockierung der durch TNF-Rezeptoren vermittelten Signale innerhalb der infizierten Zelle, die zum sogenannten programmierten Zelltod, der Apoptose der Zellen führen.
Quelle: Wilhelm Sander-Stiftung
Mit Unterstützung der Wilhelm Sander-Stiftung, München und der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Kieler Sonderforschungsbereich 415 hat die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Stefan Schütze am Institut für Immunologie der Universität Kiel in Zusammenarbeit mit Privatdozent Dr. Wulf Schneider-Brachert und Kollegen an der Universität Regensburg wichtige neue Erkenntnisse zum molekularen Mechanismus des durch TNF initiierten apoptotischen Signalwegs gewonnen. So werden die "Todessignale" von TNF nicht durch die sich an der Oberfläche der infizierten Zellen befindenden TNF-Rezeptoren vermittelt, sondern erst nach der Aufnahme der TNF-Rezeptoren in sogenannte TNF-Rezeptosomen in das Zellinnere. Durch gentechnische Veränderungen wurden experimentell TNF Rezeptoren hergestellt, die nicht mehr in der Lage sind in das Zellinnere zu gelangen. Die für die apoptotische Signalweiterleitung wichtigen Proteine konnten daher nicht mehr an den Rezeptoren binden und die Zellen wurden infolge dessen durch TNF nicht mehr abgetötet. Genau an diesem Mechanismus setzen nun Adenoviren an, um das Abtöten der infizierten Zellen durch TNF zu verhindern, wie in der kürzlich erschienenen neuen Arbeit der beiden Gruppen beschrieben wurde. Dabei konnte auch das für die Blockade der TNF Rezeptor Internalisierung verantwortliche Adenovirus-Protein identifiziert werden: ein 14,7 Kilodalton großes Protein welches von der E3-Region des Adenovirus Genoms kodiert wird. Das 14,7K-Protein interagiert dabei sehr gezielt mit dem zellulären Internalisierungs-Apparat und lässt andere von dem an der Zelloberfläche verbleibenden TNF Rezeptor ausgehende Signalwege unbeeinflusst (siehe Abbildung)..
Da auch das Abtöten von Tumorzellen durch das Zytokin TNF über den gleichen Mechanismus der internalisierten TNF-Rezeptosomen geschieht, zeigen diese Erkenntnisse neue Möglichkeiten auf, sowohl die Resistenz viraler Infektionen als auch die Resistenz von Tumoren gegen die toxische Wirkung von TNF zu durchbrechen und neue, gezielte therapeutische Konzepte zu entwickeln. In weiteren Studien konnte Prof. Schütze in Zusammenarbeit mit Prof. Marcus E. Peter von der Universität Chicago, USA darüber hinaus kürzlich auch nachweisen, dass ein weiterer wichtiger "Todesrezeptor" des Immunsystems, das CD95 Molekül, ebenfalls über den Mechanismus der Internalisierung und Rezeptosomen-Bildung Tumorzellen abtötet.
Quellen:
Compartmentalization of TNF Receptor 1 Signaling: Internalized TNF
Receptosomes as Death Signaling Vesicles
W. Schneider-Brachert et al., Immunity 2004, 21, 415-428. DOI:
10.1016/j.immuni.2004.08.017
Palmitoylation of CD95 facilitates formation of
SDS-stable receptor aggregates that initiate apoptosis signaling
C. Feig, V. Tchikov, S. Schütze, M. E. Peter, EMBO J. 2007, 26,
221-231. DOI:
10.1038/sj.emboj.7601460
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Forschung zum
Tumor Nekrose Faktor
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2007mae/tnf.shtm)
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