04.05.07 Signalwege in Nierenzellen
Haarige Einsicht
Zwei ETH-Biologen haben zwei wichtige Signalwege entdeckt, die Nierenzellen entarten lassen. Schuld daran sind inaktive Proteine, die die Antennen der Zellen, die Zilien, nicht aufrecht erhalten können.
Peter Rüegg (ETHZ)
Abb.: In einem Nierenkanälchen sind die
grün fluoreszierenden Zilien gut erkennbar.
Quelle: Frew/Thoma, Inst. für Zellbiologie, ETH Zürich
Radios brauchen sie, Insekten ebenso und ein Seehund würde verhungern, könnte er nicht auf sie zählen. Gemeint sind Antennen, Fühler oder Schnauzhaare, alles Systeme, die Signale aus der Umwelt aufnehmen, weiterleiten hin zu einem Ort – Transistoren und Schaltkreise im Radio oder das Gehirn -, wo sie verarbeitet werden. Auf Antennen angewiesen sind aber auch Zellen und mit ihnen ganze Organe im menschlichen Körper.
So sitzen etwa auf der Oberfläche von Epithelzellen in den Nierenkanälchen so genannte primäre Zilien. Ihre Funktion ist es, den Fluss des Urins und chemische Signale zu registrieren. Verschwinden diese Antennen, hat das für das ganze Organ fatale Folgen. Die Epithelzellen entarten und beginnen sich unkontrolliert zu vermehren. Sie bilden Zysten – allenfalls eine Vorstufe von gefährlichem Nierenkrebs. Bisher war nicht geklärt, was die Zilien zum Verschwinden bringt.
Inaktive Proteine für Abbau verantwortlich
Zwei Forscher der ETH, der Doktorand Claudio Thoma und Post Doc Ian Frew in der Gruppe von Professor Wilhelm Krek vom Institut für Zellbiologie, haben nun aber einen Mechanismus aufgeklärt, der zum Verlust von primären Zilien führt. Insbesondere haben sie zwei Proteine identifiziert, die für die Aufrechterhaltung der Miniantennen verantwortlich sind. Fehlt nur jeweils das eine der beiden, kann das andere den Verlust kompensieren, die Antennen bleiben erhalten und die Zellen sind unter Kontrolle. Aber fehlen beide, werden die Zilien abgebaut und es bilden sich Zysten. Dies wird in der heutigen Ausgabe von „Nature Cell Biology“ berichtet.
Das eine Protein namens pVHL, lagert sich an die Mikrotubuli an, die das Gerüst im Innern des Ziliums bilden. Das zweite Protein, die Kinase GSK3beta, ist genauso für den Aufbau und die Stabilität der Mikrotubuli verantwortlich und kann darum die Aufrechterhaltung und den Aufbau des Ziliums auch alleine besorgen. Ungünstig für die Zilien ist jedoch, wenn beide Moleküle gleichzeitig inaktiv sind. Das passiert bei Menschen, die an der von Hippel-Lindau-Erbkrankheit leiden. Bei ihnen treten krankhafte meist gutartige Nierenzysten auf, wo kaum mehr Zilien zu finden sind. Grund dafür ist eine Mutation am VHL-Gen, was zu einer inaktiven Form von pVHL führt. In den Zysten jedoch ist fatalerweise auch GSK3beta inaktiv. Das fördert den Abbau der wichtigen Zellantennen.
Wie GSK3beta in Zysten inaktiviert wird, ist unklar. Verantwortlich dafür könnten Mutationen an weiteren, bisher nicht identifizierten Genen sein. „Die Quintessenz aber ist, dass es die zwei miteinander gekoppelte Signalwege braucht, um die Zilien zu erhalten respektive zu zerstören“, sagt Doktorand Thoma.
Gleiches Resultat bei Mäusen und Zelllinien
Beide Wissenschaftler haben zuerst unabhängig voneinander an anderen Projekten gearbeitet, die Erkenntnisse sind „nur Nebenprodukte“ ihrer Arbeit. Thoma will ursprünglich mit seiner Dissertation herausfinden, wie pVHL und Mikrotubuli interagieren. Frew dagegen arbeitet an Mausmodellen, um das Entstehen von Nierenkrebs besser zu verstehen. Beide sind im Laufe ihrer Forschung auf das gleiche Phänomen gestossen und haben mit unterschiedlichen Methoden das gleiche Resultat erhalten. Thoma arbeitete mit Zelllinien, Frew mit Mausnieren. „Die beiden Signalwege in beiden Systemen zu finden, war ein glücklicher Zufall“, betont Frew. Andererseits ist das vorliegende Resultat vor allem dank ihrer ausserordentlich guten Zusammenarbeit zustande gekommen.
Nierenkrebs ist für 2,5 Prozent aller Krebsleiden von Erwachsenen verantwortlich. Am häufigsten ist das Klarzellen-Nierenkarzinom, und bei 80 Prozent dieser Patienten ist das Gen für pVHL mutiert. Wie aus den Zysten jedoch ein bösartiger Krebs wird, weiss die Forschung noch nicht. Frew und Thoma vermuten weitere Signalwege, die dahinter stecken und die sie erforschen. Das bessere Verständnis dieser Signalwege könnte mögliche Ansatzpunkte bieten für Therapien bei Nierenkrebspatienten.
Quelle:
pVHL und GSK3b are components of a primary cilium-maintenance signalling
network
C. R. Thoma et. al., Nature Cell Biology 2007. DOI:
10.1038/ncb1579
Bitte zitieren Sie die Seite wie folgt:
Signalwege in Nierenzellen
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2007mai/niere.shtm)
Verwandte Themen:
