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03.05.07 Mechanismus des Rezeptor-Recyclings

Die Gangschaltung von molekularen Motoren

RUB-Forscher klären den Mechanismus des Rezeptor-Recyclings

Peroxisomen sind Multifunktionswerkzeuge der Zellen: 50 Enzyme sind in ihnen aktiv, ihre Aufgaben entsprechend vielfältig und wichtig. Peroxisomale Erkrankungen, bei denen die Multifunktionswerkzeuge der Zellen nicht normal arbeiten, verlaufen meist tödlich. Die Arbeitsweise der Peroxisomen folgt nicht den bekannten Regeln anderer Organellen. Ein Schlaglicht darauf erlauben die neuesten Erkenntnisse der Forschergruppe von Prof. Dr. Ralf Erdmann (Abteilung Systembiochemie, Medizinische Fakultät der Ruhr-Universität), bestehend aus Biologen, Biochemikern und Medizinern. Die Forscher konnten einen Reaktionsschritt nachweisen, der sich als zentrales Ereignis für den Ablauf des Proteintransports herausstellte: die Modifikation des Importrezeptors Pex5p mit verschiedenen Formen des Signalmoleküls Ubiquitin.

Abb.: Modell der peroxisomalen Proteinimport-Maschinerie
Quelle: RUB

Feinregulation des Transports von peroxisomalen Rezeptoren

Peroxisomen sind Multifunktionswerkzeuge der Zellen: 50 Enzyme sind in ihnen aktiv, ihre Aufgaben entsprechend vielfältig und wichtig. Peroxisomale Erkrankungen, bei denen die Multifunktionswerkzeuge der Zellen nicht normal arbeiten, verlaufen meist tödlich. Die Arbeitsweise der Peroxisomen folgt nicht den bekannten Regeln anderer Organellen. Ein Schlaglicht darauf erlauben die neuesten Erkenntnisse der Forschergruppe von Prof. Dr. Ralf Erdmann (Abteilung Systembiochemie, Medizinische Fakultät der Ruhr-Universität), bestehend aus Biologen, Biochemikern und Medizinern. Die Forscher konnten einen Reaktionsschritt nachweisen, der sich als zentrales Ereignis für den Ablauf des Proteintransports herausstellte: die Modifikation des Importrezeptors Pex5p mit verschiedenen Formen des Signalmoleküls Ubiquitin. Die Ergebnisse sind in der aktuellen online-Ausgabe des renommierten Journal of Cell Biology veröffentlicht. Die aus den gewonnenen Daten folgenden Konsequenzen für die Modellvorstellung über den Ablauf der peroxisomalen Biogenese wurde zeitgleich in einem Übersichtsartikel in der Zeitschrift FEBS Letters online veröffentlicht.

Peroxisomen: "Multi-Funktionswerkzeuge" der Zelle

Nachdem die klassischen Komponenten kernhaltiger Zellen, wie Zellkern, Mitochondrien oder die Chloroplasten der Pflanzen, schon längere Zeit bekannt waren, wurden die Peroxisomen als letzte der zentralen Zellorganellen erst relativ spät entdeckt. Wie die anderen Organellen sind Peroxisomen definierte, membran-umschlossene Reaktionsräume innerhalb der Zelle; sie zeichnen sich jedoch durch eine ungewöhnlich hohe Dynamik in Anzahl, Struktur und Funktion aus, die spezifisch für den jeweiligen Organismus oder das entsprechende Gewebe sein kann. So wurden in ihnen nicht weniger als 50 Enzymaktivitäten nachgewiesen, die je nach Bedarf der Zelle an- oder abgeschaltet werden können. Eine zentrale Funktion ist der Abbau von Fettsäuren und die damit verbundene Entgiftung des schädlichen Wasserstoffperoxids. Durch diese Aufgabe kommt den Peroxisomen auch eine Rolle beim molekularen Prozess des Alterns zu. Weitere prominente Funktionen in anderen Organismen stellen z. B. die Beteiligung an der Lichtatmung bei Pflanzen oder der Penicillin-Biosynthese in einigen Pilzen dar. Bei Menschen sorgen Peroxisomen zudem für die Bildung von Plasmalogenen, welche bis zu 80 Prozent der sog. Weißen Substanz im Gehirn ausmachen.

Motorproteine der peroxisomalen Importmaschinerie

Diese funktionelle Vielfalt der Peroxisomen ist durch den Transport ihrer Enzyme aus dem Cytosol (Zellflüssigkeit) durch die peroxisomale Membran ins Innere der Organellen bedingt, welcher durch eine dynamisch arbeitende Importmaschinerie ermöglicht wird. Die zu importierenden Enzyme werden von spezifischen Import-Rezeptoren nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip erkannt. Der wichtigste Rezeptor ist dabei Pex5p. Der Rezeptor dockt an das zu importierende Enzym an, und der ganze Komplex wird dann an die peroxisomale Membran dirigiert. Die "Ladung" des Rezeptors wird dann auf bislang unbekannte Weise in gefalteter Form durch die Membran ins Innere des Peroxisoms transportiert. Nach der Freisetzung des Enzyms wird der Rezeptor unter Aufwendung von Energie in Form von ATP vom peroxisomalen AAA-Komplex aus der Membran gelöst und in das Cytosol entlassen. "Die Peroxine dieses AAA-Komplexes fungieren somit als ein Energie-verbrauchender Motor der peroxisomalen Maschinerie, die über eine ATP-abhängige Veränderung ihrer Struktur das Pex5p aus der Membran herausziehen", erklärt Prof. Erdmann.

Die "molekulare Gangschaltung" der Recycling-Maschinerie: Ubiquitin

Vollkommen unklar war bisher, wie die AAA-Peroxine zwischen dem gerade angebundenen, noch beladenen Pex5p und der zu exportierenden Pex5p-Form unterscheiden können. Mit Hilfe von molekularbiologischen und zellbiochemischen Methoden konnten die RUB-Forscher nun nachweisen, dass die Pex5p-Form, welche zum Recycling bestimmt ist, durch das Signalmolekül Ubiquitin modifiziert wird. Ubiquitin ist ein kleines Protein, das kovalent an seine Zielproteine gebunden wird und dadurch deren Zielsteuerung innerhalb der Zelle verändert. Das peroxisomale Ubiquitin-bindende Enzym Pex4p (Ubc10p) wurde als das für diese Modifikation verantwortliche Enzym identifiziert. Somit konnten die Forscher dem 1992 ebenfalls an der RUB entdeckten Enzym erstmals eine Funktion und ein Substrat zuweisen. Pex5p, das mit nur einem einzigen Molekül Ubiquitin versehen ist (Monoubiquitinylierung), wird dabei von den AAA-Peroxinen aus der Membran wieder in die Zellflüssigkeit gezogen und recycelt. Pex5p, das mit einer ganzen Kette von Ubiquitin-Molekülen versehen ist (Polyubiquitinylierung), wird hingegen abgebaut: Es wird zum 26S Proteasom, einer Art "intrazellularer Schrottpresse", dirigiert um dort entsorgt zu werden. Dieser Mechanismus ist Teil eines Systems zur Qualitätskontrolle. "Die verschiedenen Formen der Ubiquitinylierung fungieren als eine Art "molekularer Gangschaltung" für die Motorproteine des Exports, den AAA-Peroxinen, da die unterschiedlichen Modifikationen Pex5p zu verschiedenen Zielen in das Cytosol entlassen", fasst Prof. Erdmann zusammen.

Förderung des Projekts

Die Arbeiten an dem Projekt wurden durch die Fonds der Chemischen Industrie, der Deutschen Forschungsgemeinschaft in Form des Sonderforschungsbereiches 642 sowie durch das European Union Project "Peroxisome" gefördert.

Quelle:

Ubiquitination of the peroxisomal import receptor Pex5p is required for its recycling
H. W. Platta, F. El Magraoui, D. Schlee, Silke Grunau, W. Girzalsky, R. Erdmann, The Journal of Cell Biology 2007. DOI: 10.1083/jcb.200611012

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Mechanismus des Rezeptor-Recyclings
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2007mai/rezeptor-recycling.shtm)

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