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16.10.07 Signalweg in Mitochondrien entscheidet über Zelltod

Eine Frage von Leben und Tod

ETH-Forscher entdeckten auf den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zelle, einen Signalweg, der über Leben und Tod der Zelle entscheidet. Der gleiche Signalweg kommt auch in anderen Abteilungen der Zelle vor.

Peter Rüegg (ETHZ)

Abb. 1: Grün: Neuer Faktor des Signalnetzwerkes. Rot: Mitochondrien. Gelb: Ko-Lokalisation des neuen Faktors mit Mitochondrien.
Quelle: ETHZ

Professor Wilhelm Krek und sein PostDoc Nabil Djouder vom Institut für Zellbiologie der ETH sind begeistert. Fünf Jahre hat Djouder an einem neuen Signalweg der tierischen Zelle gearbeitet. Nun legen die beiden eine wissenschaftliche Publikation vor, die die Grundlage für viele interessante weitere Forschungsprojekte in der Krebs- oder Diabetesforschung eröffnet.

Zellen, so wusste die Forschung bis anhin, begehen Selbstmord, wenn ihnen zu wenig Nahrung wie Aminosäuren und Wachstumsfaktoren oder Hormone zur Verfügung stehen. Für das Auslösen des Zelltods sind die Mitochondrien, die Kraftwerke der Zelle, verantwortlich. Djouder und Krek haben nun die Moleküle lokalisiert und die Vorgänge detailliert beschrieben, die das Wachstum, das Überleben aber auch das Absterben einer Zelle steuern. „Wachstum und Tod der Zelle wird über das gleiche Signalnetzwerk koordiniert“, betont Krek.

Und quasi als Nebenprodukt ihrer Arbeit haben sie erkannt, dass der Signalweg nicht nur einmal an einem bestimmten Ort innerhalb der Zelle vorkommen kann. Komponenten des Signalnetzwerks befinden sich auch im Cytosol, welche unabhängig arbeiten von denen, die an die Mitochondrien gebunden sind.

Balance halten

Die ETH-Forscher zeigen auf, dass der neue Signalweg mehrere Komponenten enthält, die auf der äusseren Hülle der Mitochondrien sitzen. Stehen der Zelle nicht genügend Hormone oder Nahrungsbestandteile zur Verfügung, steigt die Anfälligkeit - die Zelle stirbt aber noch nicht.

Hormone oder Aminosäuren, die zu den Zellen gelangen, lösen über ein Molekül namens mTOR (mammalian Target of Rapamycin) eine Kaskade von verschiedenen Signalen aus. mTOR gibt die Botschaft vom Eintreffen von Nährstoffen an die Kinase S6K1 weiter. Diese regt das Zellwachstum an und unterdrückt den Zelltod-Faktor BAD. Gleichzeitig aber trennt S6K1 auch einen Molekülkomplex auf der Hülle der Mitochondrien. Der Bestandteil PP1gamma wird frei und beginnt, die Aktivität der Kinase S6K1 zu unterbinden, ist also deren Gegenspieler. Dies scheint die Zelle vor einer „Sterberesistenz“ zu bewahren. Die Forscher haben auch Hinweise darauf, dass PP1gamma den Zelltodauslöser BAD wieder aktiviert, den S6K1 deaktiviert hat. Das Ziel der Zelle ist, ihr inneres Gleichgewicht zu halten und wenn nötig, auch sterben zu können.

Neuer Ansatz für Krebstherapie

Krek und Djouder sind aber bereits einen Schritt weiter. „Wir möchten in diesen grundlegenden Mechanismus gezielt eingreifen, um beispielsweise Krebszellen in den Tod zu schicken“, so Djouder. Die neuen Befunde erlauben es möglicherweise, bei der Krebstherapie neue Wege zu beschreiten, da Wachstum und Tod der Zelle eng aneinander gekoppelt ist. Die Idee ist, den unaufhörlichen Wachstumsdrang von Krebszellen mit einer Kombinationstherapie verschiedener Wirkstoffe zu stoppen und die entarteten Zellen in den Tod zu schicken. Dafür setzt man heute bei verschiedenen Krebsarten den Wirkstoff Rapamycin, der den Auslöser mTOR blockiert, was der Zelle vermittelt, dass keine Nährstoffe für das Wachstum zur Verfügung stehen.

Imaging wird zentral

Ein weiteres Ziel der Forschungsgruppe ist es herauszufinden, wie die Signalnetzwerke untereinander koordiniert sind. Die Forscher möchten zum Beispiel die Aktivität der verschiedenen Signalwege messen, um zu erkennen, wo und wann welcher Weg beschritten wird. Dies möchten Krek und Djouder mit fluoreszierenden Markersubstanzen erreichen, die sie in Echtzeit in der Zelle verfolgen können. „Imaging ist in der Systembiologie zentral und hat ein riesiges Zukunftspotenzial“, sagt Krek.

Quelle:

S6K1-Mediated Disassembly of Mitochondrial URI/PP1g Complexes Activates a Negative Feedback Program that Counters S6K1 Survival Signaling
N. Djouder, et. al., Mol. Cell 2007, DOI: 10.1016/j.molcel.2007.08.010

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Signalweg in Mitochondrien entscheidet über Zelltod
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2007okt/mitochondrien.shtm)

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