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29.04.08 Viren täuschen Zellen

Hilfsbereiter Trojaner

Mit vielen Tricks und List verschaffen sich Viren Zugang zu Zellen. Jason Mercer und Ari Helenius vom ETH-Institut für Biochemie haben eine bis anhin unbekannte Strategie durchschaut: Das Vaccinia-Virus tarnt sich als Zellabfall, löst bei Zellen die Bildung von Ausstülpungen aus und gelangt auf diesem Weg ins Zellinnere, ehe die Immunabwehr dies bemerkt.

Abb. 1: Das Vaccinia-Virus wandert entlang der Zellfäden zur Zelloberfläche, wo es die Bildung von Ausstülpungen anregt. Actin fluoresziert rot, das Enzym PAK1 grün.
Quelle: J. Mercer / Institut für Biochemie, ETH Zürich

Das Vaccinia-Virus hat ein Problem: Unter den Viren ist es ein Riese und braucht eine spezielle Strategie, um in eine Zelle einzudringen, damit es sich vermehren kann. ETH-Forscher haben diese Strategie nun aufgeklärt – und sind dabei auf überraschende und neue Erkenntnisse gestossen. Um in eine Zelle einzudringen, nutzt das Vaccinia-Virus das zelluläre Abfallwesens aus. Stirbt eine Zelle, nehmen benachbarte Zellen die Bruchstücke auf. Entsorgungsprofis wie Makrophagen braucht es dazu nicht.

Die Zellen erkennen den Abfall an einem besonderen Molekül, dem Phosphatidylserin, das auf der Innenseite der Doppelmembran von Zellen sitzt und nach aussen gekehrt wird, sobald die Zelle abgestorben und in Teile zerlegt ist. Diese offizielle Abfallmarkierung trägt auch das Vaccinia-Virus auf seiner Oberfläche. „Die Hülle von Vaccinia-Viren ist mit diesem Stoff angereichert“, betont Jason Mercer, PostDoc am ETH-Institut für Biochemie. Der Krankheitserreger tarnt sich also als Abfallstück und täuscht so Zellen, die Bruchstücke von toten Zellen aufnehmen. Und weil gleichzeitig die Immunantwort unterdrückt ist, kann das Virus wie Abfall von der Zelle aufgenommen werden ohne entdeckt zu werden.

Zelle über Actinfäden geentert

Die Aufnahme in die Zelle selbst ist eine Makropinozytose. In ihrer Arbeit, die am Donnerstagabend in "Science" online veröffentlicht wurde, zeigen die Forscher, dass sich das Vaccinia-Virus mit Hilfe von Actin zuerst entlang von Filopodien, langen fadenförmigen Fortsätzen der Zelle, zu ihr hinbewegt. Sobald sie auf der Zellmembran auftreffen, bildet sich eine Ausstülpung, ein Bleb. Auslöser für die Bildung einer Ausstülpung ist das Virus selbst. Es „klopft“ mit einem Botenstoff an, löst dadurch im Innern der Zelle eine Signal-Kettenreaktion, so dass sich der Bleb bildet, das Virus umfasst und einschleust. „Die Viren sind Trojanische Pferde, die nach Troja hineinwollen, die Trojaner sind die vielen Proteine, welche die Signale übermitteln und die Aufnahme des unwillkommenen Gastes einleiten“, sagt ETH-Biochemieprofessor Ari Helenius.

Um herauszufinden welche Trojaner das Virus hereinlassen, untersuchten Mercer mit Unterstützung der Gruppe von Professor Lukas Pelkmans über 7000 verschiedene Proteine, die sich schliesslich auf rund 140 potenzielle Kandidaten, die massgeblich an der Signalkette beteiligt sind, eingrenzen liessen. Mit bestimmten Methoden schalteten die Forscher jedes einzelne davon aus, um die Funktion zu ermitteln. Als besonders „hilfsbereiter“ Bewohner Trojas entpuppte sich ein Enzym, die Kinase PAK1. Ohne PAK1 funktionierte der Trick des Krankheitserregers nicht, die Zelle bildete keine Ausstülpungen.

Neue Strategie

Über den Mechanismus, wie Vaccinia-Viren in Zellen eindringen, war bisher nur wenig bekannt. „Die Strategie ist neu“, sagt Ari Helenius, dessen Forschungsziel es ist herauszufinden, auf welchen Wegen und mit welchen Strategien verschiedene Viren in Körperzellen eindringen. Dieselbe Strategie wie Vaccinia-Viren nutzen wahrscheinlich auch andere grosse Viren, wie Herpes-, Adeno- und HI-Viren.

Die Kenntnis der Virusstrategien und der an einer Virenaufnahme beteiligten Signalproteine ist wichtig, um neue Wirkstoffe gegen die Krankheitserreger zu finden und zu entwickeln. Bisher zielten antivirale Medikamente auf das Virus selbst. Helenius dagegen sucht nach Wirkstoffen, die die Signalkette unterbrechen und so die Kommunikation zwischen Virus und Zelle vereiteln. Und wenn die Zelle ein Virus nicht aufnimmt, dann kann sich das Virus auch nicht vermehren, wird überdies vom Immunsystem rasch eliminiert. Dieses Vorgehen hätte auch einen weiteren grossen Vorteil: „An die Blockierung der Signalkette können sich Viren nicht so rasch anpassen“, sagt der ETH-Professor.

Quelle:

Vaccinia Virus Uses Macropinocytosis and Apoptotic Mimicry to Enter Host Cell
J. Mercer, A. Helenius, Science 2008, 320, 531-535. DOI: 10.1126/science.1155164

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Viren täuschen Zellen
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2008apr/trojaner.shtm)

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