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27.11.08 Apoptose-Inhibitoren beeinflussen auch MAP-Kaskade

Überraschender Fund in der Krebsforschung

Apoptose-Inhibitoren verhindern nicht nur den Zelltod, sondern beeinflussen auch die Bildung von Metastasen

Abb. 1: Bestimmte Krebsmedikamente können dazu führen, dass die Krebzellen beweglicher werden und im Körper Metastasen bilden
Quelle: K. Rajalingam

Zu den Charakteristika von Krebszellen gehört es, dass sie den programmierten Zelltod (Apoptose), mit dem der Körper sich vor der Vermehrung defekter Zellen schützt, gezielt verhindern. Dazu exprimieren sie vermehrt so genannte Apoptose-Inhibitoren (IAPs). Diese sind das Ziel vieler Krebs-Medikamente: Denn reduziert man die Zahl der IAPs, werden Tumorzellen durch den Selbstschutzmechanismus des Körpers zerstört. Allerdings haben die IAPs noch eine weitere Funktion im Körper, wie eine Forschergruppe der Goethe-Universität in Zusammenarbeit mit den Universitäten in Würzburg und Philadelphia, USA, jetzt herausfand: Unterdrückt man die Bildung von IAPs, nimmt in einer anderen Signalkaskade, die unter anderem für die Wanderung von Zellen entscheidend ist, die C-RAF Kinase stark zu. Das bedeutet, dass auch die Bildung von Metastasen gefördert wird. Medikamente, die IAPs angreifen, sollten daher nach Ansicht der Forscher künftig mit Bedacht eingesetzt werden.

"Diese Ergebnisse sind für uns sehr überraschend", erklärt Dr. Krishnaraj Rajalingam, Leiter der Emmy-Noether-Gruppe am Institut für Biochemie II der Frankfurter Goethe-Universität, "Bisher kannten wir die IAPs nur in ihrer Rolle als Unterdrücker der Apoptose, und jetzt stellen wir fest, dass sie auch einen Einfluss auf die MAP-Kaskade haben". Zwar war schon vorher bekannt, dass diese Signaltransduktionskaskade die Apoptose steuert, aber sie regelt außerdem die Vermehrung, das Wachstum und die Wanderung von Zellen. Die Kaskade enthält eine Reihe von Signalproteinen, darunter auch das RAS-Protein, von dem man weiß, dass es bei der Krebsentstehung eine wichtige Rolle spielt: Bei 20 bis 30 Prozent der Karzinome ist das zugehörige Gen mutiert.

Unmittelbar nach RAS folgt in der Signalkaskade die C-RAF Kinase, die - wie die Forscher in der aktuellen Ausgabe von Nature Cell Biology berichten - eine starke Bindung zu einem bestimmten Apoptose-Inhibitor (XIAP) eingeht. "Wenn wir gezielt Gene ausschalten, die IAPs exprimieren, nimmt die C-RAF Kinase sowohl in gesunden als auch in Krebszellen zu. Daraufhin ändern diese Zellen ihre Form und beginnen sich schneller zu bewegen." Koautor Prof. Ulf R. Rapp von der Universität Würzburg, der vor 25 Jahren die C-RAF Kinase entdeckte, rechnet damit, dass diese Entdeckung die Krebstherapie entscheidend beeinflussen wird.

Prof. Werner-Müller Esterl, der Direktor des Frankfurter Instituts für Biochemie II und designierte Präsident der Goethe-Universität freut sich über den Erfolg seines jungen Kollegen, der erst vor einigen Monaten nach Frankfurt kam: "Das ist ein aufregendes Ergebnis. Dieser frühe Erfolg unserer neuen Emmy-Noether-Gruppe zeigt, dass die Förderung unabhängiger Nachwuchswissenschaftler, ein erklärtes Ziel die Goethe-Universität, sich wieder einmal ausgezahlt hat.".

Quelle

X-linked and cellular IAPs modulate the stability of C-RAF kinase and cell motility
T. Dogan, et. al., Nature Cell Biol. 2008, DOI: 10.1038/ncb1804

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Apoptose-Inhibitoren beeinflussen auch MAP-Kaskade
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2008nov/metastasen.shtm)

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