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02.10.08 Simulation der Angiogenese am Computer

Angiogenese

Erste Schritte in der Krebsmodellierung

ETH-Forscher haben ein dreidimensionales Modell auf dem Computer entwickelt, das die von einem Tumor ausgelöste Bildung von Blutgefässen berechnet. Die Simulationen sind ein erster Schritt in Richtung computer-gestützter experimenteller und klinischer Untersuchungen von Krebswachstumsprozessen.

Peter Rüegg (ETHZ)

Abb. 1: In silico Wachstum von Blutgefässen (rot) in der Gegenwart von matrix-gebundenem Wachstumsbotenstoff VEGF (blau).
Quelle: ETHZ

Die Angiogenese – das Wachstum neuer kapillarer Blutgefässe – ist im Prinzip ein „natürlicher“ Vorgang, der die Durchblutung während dem Wachstum aufrecht erhält. Gewebe wird so mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt. Während der Embryonalentwicklung oder der Wundheilung läuft dieser Prozess zum Nutzen des Individuums ständig ab. Gleichzeitig ist Angioegenese eine Grundvoraussetzung für Krebstumorwachstum und muss durch die moderne Krebstherapie unterbunden werden.

Wachstumsfaktoren - Freund und Feind zugleich

Ein Tumor kann die Angiogenese für sein eigenes Wachstum nutzen und somit dem Wirt schaden. Dabei sendet ein Tumor Moleküle aus, die das Wachstum der Blutgefässe anregen, sogenannte Wachstumsfaktoren. Sie sind entweder an Fasern in der extrazellulären Matrix, dem Raum zwischen den Zellen, gebunden oder schweben frei im intrazellularen Raum. Diese Botenstoffe regen die Endothelzellen der umliegenden Blutgefässe an, sich aus der Gefässwand zu lösen und den Wachstumsfaktoren zu folgen. Die Zellen tasten sich mit ihren Filopodien, fingerförmigen Ausstülpungen der Zellwand, vor, bewegen sich entlang der Matrixfasern in Richtung des Gradienten der Wachstumsfaktoren und erreichen schliesslich den Tumor. Erst sind es Stränge einzelner Zellen, die später neue Gefässe bilden. Der Tumor braucht diese Versorgungsleitungen, um selbst wachsen zu können und Metastasen zu bilden. Diese schon vereinfachte Darstellung bildet die Grundlage für komplexe Computermodelle.

In Richtung virtueller Tumor

Die Wissenschaftler Petros Koumoutsakos, Professor, Florian Milde, Doktorand and Michael Bergdorf, Postdoc am Computational Science and Engineering Laboratory der ETH Zürich, haben dieses komplexe biologische System, an dem unzählige Komponenten beteiligt sind, in mathematische Formeln gepackt, Algorithmen programmiert und Simulationen produziert, die die vom Tumor hervorgerufene Angiogenese widerspiegeln. Die biologischen Erkenntnisse, auf welchen die Forscher ihr „in silico“-Experiment begründen, wurden von wissenschaftlichen Publikationen auf dem Gebiet der Angiogenese und Krebswachstum herbeigezogen. Die dreidimensionale Simulation berücksichtigt insbesondere die Rolle der extrazellulären Matrix sowie die Konzentration der gebundenen respektive frei beweglichen Wachstumsfaktoren. Die wissenschaftliche Publikation dazu ist heute im Biophysical Journal veröffentlicht worden und schaffte es sogar auf das Titelbild der Ausgabe vom ersten Oktober.

Mit Hilfe von Supercomputern ermöglicht das Modell die Erforschung breit angelegter Studien verschiedener Parameter. Dabei werden etwa die Dichte der Matrix oder die Konzentration des gebundenen Wachstumsfaktors VEGF variiert. Es zeigte sich, dass die Parameter massgeblich beeinflussen, ob und wie oft sich ein wachsendes Blutgefäss verzweigt. Ist die Matrix dicht, führt das zu einem stark verästelten Netzwerk von Blutgefässen. Ein ähnliches Bild bietet sich, wenn die Menge der gebundenen Wachstumsfaktoren im Modell diejenigen der gelösten erheblich übertrifft.

Anfang einer langen Reise

Die Simulation gibt nicht erschöpfend über den kompletten Vorgang Auskunft. Für Petros Koumoutsakos ist es ein erster Schritt einer langen Reise. Das von den Forschern entwickelte 3D-Modell, unter Berücksichtigung der extrazellulären Matrix und der gebundenen Wachstumsfaktoren, repräsentiert den neusten Stand der Wissenschaft. Dabei ist es flexibel genug, so dass auch neue biologische Daten respektive Parameter, wie beispielsweise weitere chemische Komponenten oder Blutfluss in den Gefässen, einfliessen können. Ob sich das virtuelle Modell auch in die Praxis übertragen lässt, ist unklar. Koumoutsakos sagt, dass es bisher kein Labor gebe, das die Computerexperimente eins zu eins in vitro durchführe. „Unsere Simulation ist ein sehr kleiner Schritt hin zur Realität. Wir sind aber interessiert daran, mehr zu machen und die Zusammenarbeit mit experimentellen und klinischen Forschern zu verstärken“, betont der Professor.

Das aktuell vorliegende Modell konnte noch auf kleinen Clustern an der ETH Zürich gerechnet werden. Zurzeit sind die Wissenschaftler daran, ihren Code auf den Supercomputer des CSCS in Manno zu übertragen, um die Simulationen mit grösserer biologischer Relevanz und therapeutischem Potenzial weiterführen zu können.

Quelle:

ETH Life

A Hybrid Model for Three-Dimensional Simulations of Sprouting Angiogenesis
F. Milde, M. Bergdorf, P. Koumoutsakos, Biophys. J. 2008, DOI: 10.1529/biophysj.107.124511

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Simulation der Angiogenese am Computer
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2008okt/angiogenese.shtm)

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