31.08.09 Kleine Wirkstoffe können Kinasen aktivieren

Aktivator statt Inhibitor

Die Erforschung niedermolekularer chemischer Aktivatoren an der Proteinkinase PDK1 könnte zu völlig neuen Wirkstoffen führen

Abb. 1: Der relativ kleine Aktivator PS48 bindet an die Kinase PDK1 und steuert dadurch die Aktivität des Enzyms, da es durch eine Konformationsänderung deutlich besser ATP an der ATP-Bindungsstelle aufnehmen kann.
Quelle: Ricardo Biondi, Universitätsklinikum Frankfurt, Germany

Vorgänge in der Zelle können unterschiedlich gesteuert werden. Eine wichtige Rolle nehmen sogenannte Kinasen ein, Enzyme also, die mittels Phosphorylierung von weiteren Proteinen deren räumliche Struktur ändern und damit Einfluss auf deren Aktivität nehmen. Die Aktivität der Kinasen selbst wird durch weitere Moleküle gesteuert, die aber weitgehend unbekannt sind.

Ein chemischer "Einschalter", bei dem ein kleines Molekül die natürliche Aktivierung nachahmt, wird nun in einer aktuellen Veröffentlichung in Nature Chemical Biology beschrieben. Solche Wirkstoffe sind bislang rar und könnten in der Behandlung unterschiedlichster Krankheiten nützlich werden. Ein Verständnis der Funktion von Aktivatoren könnte neue Wege in der Wirkstoffentwicklung ermöglichen.

Die untersuchte Kinase - PDK1 - ist eine zentrale Kinase, die weitere Kinasen durch Phosphorylierung steuert. Wenn PDK1 an eine Ziel-Kinase bindet und sich eine bereits vorhandene Phosphatgruppe der zu aktivierenden Kinase als Schlüssel in einer Tasche von PDK1 befindet, so geht PDK1 in eine aktive Konformation über. Ricardo Bondi und Mitarbeiter haben versucht, mittels Strukturinformationen diese aktive Konformation durch einen chemischen "Aktivator" auch in Absenz der Zielkinase zu erreichen. Sie haben in ihrer Arbeit schliesslich eine Gruppe von Molekülen gefunden, die bedeutend kleiner sind als die eigentliche Zielkinase aber trotzdem die selben Änderungen in der räumlichen Struktur von PDK1 hervorriefen.

Bei Verwendung von Trinitrotoluol-ATP als Ersatz für den eigentlichen Phosphat-Donor ATP kann eine Intensivierung der Fluoreszenz bei Zugabe der Kinase gemessen werden, einhergehend mit der Bindung des ATP-Mimetikas in der Kinase. Diese Zunahme ist in Gegenwart einzelner Aktivatoren ausgeprägter. Somit kann ein direkter Effekt auf die ATP-Bindungsstelle angenommen werden. Aber auch Messung der Aktivität der Kinase an der eigentlichen Zielkinase sind ein Beleg der Wirksamkeit der Vorgehensweise. Die vorliegende Arbeit und die Ergebnisse könnten daher als Blaupause für eine ähnliche Herangehensweise bei weiteren Kinasen dienen, um ähnliche Aktivatoren zu finden.

Quelle:

Structure and allosteric effects of low-molecular-weight activators on the protein kinase PDK1
V. Hindie, et. al., Nat. Chem. Biol. 2009, DOI: 10.1038/nchembio.208

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Kleine Wirkstoffe können Kinasen aktivieren
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2009/aug/aktivator.shtm)

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