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07.08.09 Einfachere Synthese von Hemmern des Hedgehog-Signalwegs

Von Zyklopen und Lilien

Neue Synthesestrategie zur Herstellung von Cyclopamin, eines potenziellen Krebs-Therapeutikums

Cyclopamin verursacht Zyklopie (äußeres Merkmal: Einäugigkeit) bei Embryos, bei Erwachsenen hat es sich jedoch als wirksames Tumortherapeutikum erwiesen. Cyclopamin ist der erste Inhibitor des Hedgehog-Signaltransduktionsweges. Nun gelang eine biomimetische, diastereoselektive Synthese von Cyclopamin (2, CAS: 4449-51-8) ausgehend von Dehydroepiandrosteron (1, CAS: 53-43-0), die die Möglichkeit eröffnet, eine Vielzahl von Analoga zu erschließen.
Quelle: Angew. Chem.

Fressen trächtige Schafe Lilien der Gattung Veratrum californicum (Kalifornischer Germer), tragen ihre neugeborenen Lämmchen nur ein Auge mitten auf der Stirn, wie bei einem Zyklopen, entdeckten Schafhirten in Idaho (USA) 1957. Als Auslöser konnte das Alkaloid Cyclopamin identifiziert werden. Bei erwachsenen Menschen hat sich Cyclopamin als wirksamer Kandidat für die Krebs-Therapie erwiesen und befindet nun in der klinischen Test-Phase. Ein Forscherteam von den Universitäten Leipzig und Thessaloniki hat nun einen neuen Syntheseweg zur Herstellung von Cyclopamin entwickelt. Wie Wissenschaftler um Athanassios Giannis in der Zeitschrift Angewandte Chemie berichten, sind sie zuversichtlich, dass ihre Forschungsergebnisse helfen werden, das Wissen um die Struktur-Wirkungs-Beziehungen des Cyclopamins zu erweitern und Cyclopamin-Analoga mit einer abgestimmten Bioaktivität zu entwickeln.

Veratrum californicum
Quelle: Jerry Friedman

Cyclopamin ist der erste Inhibitor des so geannten Hedgehog-Signaltransduktionsweges. Zellen können damit auf äußere Signale reagieren. Der Signalweg ist nach seinem Liganden „Hedgehog“ benannt, einem Signalprotein, das eine wichtige Funktion bei der Embryonalentwicklung ausübt. Eine Fehlfunktion dieses Signalwegs führt zu massiven Fehlbildungen im Laufe der Embryonalentwicklung, wie der Zyklopie, und kann bei Erwachsenen Krebs verursachen. Die Inhibierung dieses Weges ist eine neue Möglichkeit der Krebs-Therapie.

Struktur (mit Steroidnummerierung) und Retrosynthese von Cyclopamin
Quelle: Angew. Chem. - Mit freundlicher Genehmigung

Bisher existierte noch keine effiziente Synthese für Cyclopamin. Die Struktur dieses ungewöhnlichen Steroidalkaloids birgt eine Vielzahl von Besonderheiten, die eine Synthese erschweren. Das deutsch-griechischen Team hat diese Schwierigkeiten gemeistert und eine effiziente 20-stufige Synthesestrategie ausgehend von kommerziell erhältlichem Dehydroepiandrosteron, einem natürlichen Steroid-Hormon, entwickelt, die auf biomimetischen und diastereoselektiven Transformationen basiert. Die Forscher erreichten eine Gesamtausbeute von 1%, was für eine derart knifflige Synthese ein gutes Ergebnis ist. Durch kleine Abwandlungen der verwendeten Reagenzien lassen sich nach dieser neuen Strategie darüber hinaus Cyclopamin-Analoga herstellen, die nicht in der Natur vorkommen. Mit diesen Analoga wollen die Wissenschaftler die biologische Aktivität des interessanten Naturstoffs weiter untersuchen und so anpassen, dass auf dieser Basis ein neuer Antitumor-Wirkstoff entwickelt werden kann..

Quelle:

Synthese von Cyclopamin unter Verwendung biomimetischer und diastereoselektiver Transformationen
A. Giannis, et. al., Angew. Chem. 2009, DOI: 10.1002/ange.200902520

Bitte zitieren Sie die Seite wie folgt:

Einfachere Synthese von Hemmern des Hedgehog-Signalwegs
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2009/aug/cyclopamin.shtm)

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