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10.08.09 Tamoxifen beeinflusst Immunabwehr

Von Östrogen abhängiger molekularer Schalter zügelt Immunabwehr

Medikament Tamoxifen hemmt möglicherweise nicht nur das Krebswachstum, sondern stärkt auch die Immunabwehr

Wissenschaftler des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch und der Charité - Universitätsmedizin Berlin haben in Mäusen herausgefunden, dass das Sexualhormon Östrogen vor allem die Immunzellen zügelt, die Krebszellen und von Viren befallene Zellen bekämpfen sollen. Dreh- und Angelpunkt dabei ist ein seit langem bekanntes Molekül (EBAG9), das in diesen Immunzellen, den zytotoxischen T-Zellen (CTL) vorkommt und dessen Funktion die Krebsforscher jetzt aufklären konnten. Ist EBAG9 durch Östrogen hochreguliert, sind die CTL blockiert. Ist EBAG9 ausgeschaltet, ist die Abwehr verstärkt.

Tamoxifen ((Z)-2-[4-(1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-ethanamin, CAS: 10540-29-1)

Das Sexualhormon Östrogen spielt eine wichtige Rolle für das Wachstum und die Entwicklung von Zellen. Es ist auch entscheidend dafür, in welchen Geweben welche Gene angeschaltet werden. Störungen in diesem System können Brust- und Eierstockkrebs auslösen. Seit einigen Jahren werden diese Tumoren mit östrogenhemmenden Wirkstoffen (Tamoxifen) behandelt. Die Forschung geht bisher davon aus, dass das Medikament das Wachstum der Tumorzellen hemmt, indem es die Östrogenrezeptoren auf Krebszellen blockiert. Unklar war bisher, welche Auswirkungen diese Blockade auf das Immunsystem hat.

Untersuchungen japanischer Arbeitsgruppen haben gezeigt, dass bei östrogenabhängigen Tumoren besonders viel EBAG9 nachweisbar ist. Dr. Rehm und seine Kollegen fragten sich, welche Folgen erhöhte Östrogenspiegel auf die den Tumor angreifenden zytotoxischen T-Zellen haben können. Als Vermittler dieser Östrogenwirkung verdächtigten sie das Molekül EBAG9. Die Forscher wollten deshalb wissen, was geschieht, wenn sie in Mäusen das Gen für EBAG9 ausschalten. Es zeigte sich, dass die Bremse der Immunzellen gelockert ist, wenn EBAG9 fehlt. Die Immunzellen können damit verstärkt Enzyme ausschütten, die die Tumorzellen zerstören. Die todbringenden Enzyme sind in Speicherkügelchen (sekretorischen Lysosomen) enthalten, die die Immunzellen nach Lockerung der Bremse verstärkt bereitstellen.

Blockade eines Östrogenrezeptors durch Tamoxifen
Quelle: PDB, DOI: 10.2210/pdb3ert/pdb

Damit haben die Forscher möglicherweise auch eine Erklärung für die Wirkung östrogenhemmender Substanzen wie Tamoxifen auf Tumorzellen. Sind die Östrogenrezeptoren der Krebszellen blockiert, kann das Östrogen deren Wachstum nicht mehr beschleunigen. Zugleich ist in den zytotoxischen T-Zellen die Blockadefunktion von EBAG9 aufgehoben. Die Immunzellen sind damit angriffsbereit und können somit Tumorzellen zerstören. Das heißt, das Medikament hemmt möglicherweise nicht nur das Krebswachstum, sondern stärkt auch die Immunabwehr. "EBAG9 ist praktisch ein Schalter, der die Immunzellen reguliert" ist Dr. Rehm deshalb überzeugt. Jetzt sollen im nächsten Schritt in der Klinik zytotoxische T-Zellen von Patienten mit östrogenabhängigen Tumoren auf das Vorhandensein von EBAG9 untersucht werden.

Quelle:

The tumor-associated antigen EBAG9 negatively regulates the cytolytic capacity of mouse CD8+ T cells
C. Rüder, et. al., J. Clin. Invest. 2009, DOI: 10.1172/JCI37760

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Tamoxifen beeinflusst Immunabwehr
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2009/aug/tamoxifen.shtm)

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