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20.12.09 Beobachtung der Schlüsselschritte bei Metastasenbildung im Gehirn

Von der Krebszelle zum Gehirntumor

Mikroskopie zeigt Bildung von Metastasen in Echtzeit

Bis zu 25 Prozent aller Krebspatienten entwickeln Metastasen im Gehirn - oft auch lange nach einer erfolgreichen Behandlung des Ursprungstumors. Dann aber ist die Prognose meist schlecht. Bislang war weitgehend unklar, welche Mechanismen Gehirnmetastasen entstehen lassen. Nun haben Forscher um den Mediziner Dr. Frank Winkler der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München in Echtzeit verfolgen können, welche Schritte zur Bildung dieser Tumoren zwingend erforderlich sind - und welche die Krebszellen in eine "Sackgasse" führen, so dass keine Metastasen entstehen.

Abb. 1: Eine einzelne Lungenkrebszelle (rot) hat die Blutbahn (grün) verlassen, aber benötigt ständigen Kontakt mit dem Kapillargefäss, um im Gehirn zu überleben.
Quelle: Yvonne Kienast, LMU, Nat. Med.

"Zudem konnten die Wissenschaftler zeigen, dass das Krebsmedikament Avastin die für Tumoren essenzielle Neubildung von Gefäßen blockiert und so die Bildung von Metastasen verhindert. "Wir hoffen nun, dass unsere Ergebnisse helfen, bereits vorhandene Krebstherapien zu optimieren und neue Wirkstoffe zu entwickeln, die gezielt auf bestimmte Stadien der Metastasenbildung Einfluss nehmen", sagt Winkler.

Meist sind es die Metastasen, nicht der Ursprungstumor, die für Krebspatienten tödlich sind. Eine besonders schlechte Prognose ist mit Metastasen im Gehirn verbunden. Diese Tumoren entstehen häufig bei Lungen-, Brust- und Hautkrebs und sind kaum zu behandeln. In der Regel kann das Wachstum der Hirnmetastasen nur verzögert, nicht aber aufgehalten werden. Den Patienten bereiten sie sehr belastende Beschwerden, etwa Kopfschmerzen und Übelkeit, aber auch neurologische Symptome wie Lähmungen und Sprachverlust. "Leider beobachten wir Hirnmetastasen heute häufiger als früher", sagt Dr. Frank Winkler, Leiter der Forschergruppe Neuroonkologie an der Neurologischen Klinik und Poliklinik der Universität München. "Die verbesserte Therapie von Krebserkrankungen hat zwar dazu geführt, dass die Betroffenen länger überleben. Doch dadurch entwickeln bedauerlicherweise auch mehr Patienten Metastasen im Gehirn."

Abb. 2: Echtzeit-Bildgebung erlaubt die direkte Beobachtung der Einzelschritte bei der Bildung von Metastasen durch Hautkrebszellen im Gehirn: früher Austritt aus dem Blutgefäss, ständiger Kontakt zwischen den Krebszellen und den Kapillargefässen im Gehirn, gefolgt von der erfolgreichen Ausdehnung um die Kapillargefässe herum.
Quelle: Yvonne Kienast, LMU, Nat. Med.

Wie diese Metastasen entstehen, war bislang weitgehend ungeklärt. In enger Zusammenarbeit mit Professor Jochen Herms vom Zentrum für Neuropathologie und Prionforschung der LMU und Forschern vom Max-Planck-Institut für Neurobiologie in Martinsried bei München ist es Winkler und seinen Mitarbeiterinnen Yvonne Kienast und Louisa von Baumgarten nun erstmals gelungen, das Schicksal einzelner Krebszellen über Wochen und Monate in Echtzeit zu verfolgen - bis hin zur Entwicklung großer Hirnmetastasen. Möglich war dies dank einer neuartigen Anwendung der sogenannten Zwei-Photonen-Mikroskopie. Diese erlaubt es, auch tiefer liegende Regionen des lebenden Gehirns bis in kleinste Einzelheiten sichtbar zu machen. "Wir konnten die Stadien der Metastasenbildung im Gehirn quasi live mitverfolgen", erläutert Yvonne Kienast.

Zwei unterschiedliche Farbstoffe ließen die Blutgefäße grün, die - von den Forschern injizierten - Tumorzellen dagegen rot aufleuchten. Über einen Zeitraum von mehreren Wochen konnten die Wissenschaftler dann beobachten, dass für die Bildung einer Gehirnmetastase insgesamt vier Schritte notwendig sind. Als erstes müssen die Tumorzellen im Blut an einer Gabelung im Adergeflecht hängen bleiben. "Anders als bislang vermutet, genügt dieser Schritt aber nicht zur Metastasenbildung", berichtet Winkler. "Wir konnten sehen, dass die Zellen erst noch durch winzige Löcher in der Gefäßwand nach außen dringen müssen, um sich dann in einem dritten Schritt von außen an die Ader anzuheften." Dann können die Tumorzellen bereits Mikrometastasen aus vier bis 50 Zellen bilden.

Abb. 3: Eine grosse Hautkrebsmetastase umwächst die Kapillargefässe im Gehirn. Beobachtung in Echtzeit ermöglicht hier Einsichten in biologische Prozesse, die in der Metastasenbildung von Bedeutung sind.
Quelle: Yvonne Kienast, LMU, Nat. Med.

Doch erst ein vierter Schritt ist der eigentliche Startschuss für die Entwicklung einer klinisch relevanten Hirnmetastase: Dabei verschmelzen mehrere benachbarte Mikrometastasen und bilden neue Blutgefäße aus. Diese sogenannte Angiogenese liefert der Geschwulst alle nötigen Nährstoffe und erlaubt so ein schnelles und ungebremstes Tumorwachstum. Welche "Sackgassen" in der Entwicklung die Metastasenbildung verhindern, wurde im Versuch aber auch deutlich. "Dies geschieht etwa, wenn die Krebszellen nicht aus den Adern gelangen, wenn sie nicht von außen an die Gefäßwand anheften oder aber keine neuen Blutgefäße bilden können", so Winkler. Ohne Angiogenese starben selbst Krebszellen ab, die sich bereits an die Außenwand einer Ader angeheftet und zunächst stark vermehrt hatten.

Abb. 4: Schematische Darstellung der vier essentiellen Schritte der Metastasenbildung im Gehirn. Nur die Beobachtung des Schicksals von einzelnen Krebs- und Blutgefässzellen über Minuten bis hin zu Monaten ermöglichte die Festlegung der Schlüsselschritte einer erfolgreichen Metastasenbildung im Gehirn.
Quelle: Yvonne Kienast, LMU, Nat. Med.

Wie Winkler und sein Team nachweisen konnten, ruhen viele Krebszellen, um sich erst nach relativ langer Zeit zu vermehren. "Das könnte erklären, warum Metastasen oftmals erst Jahre nach einer erfolgreichen Therapie entstehen", sagt der Mediziner. Aber auch in diesem Ruhezustand ist der direkte Kontakt zu einem Blutgefäß essenziell für das Überleben der Tumorzellen. All diese Ergebnisse sollen nun die Versorgung der Patienten verbessern. So konnten die Forscher bereits zeigen, dass das Krebsmedikament Avastin die Angiogenese blockiert, so dass Mikrometastasen dauerhaft in einem Schlummerzustand gehalten werden. "Wir wollen nun auch noch andere Krebsmedikamente in ihrer Wirkung testen", berichtet Winkler. "Zudem könnten dank dieser Einsichten aber auch neue Substanzen entwickelt werden, die eine Prävention oder bessere Behandlung von Metastasen ermöglichen. Der besondere Vorteil der Methode liegt darin, daß man die Wirkung von Pharmaka auf jeden einzelnen Metastasenschritt untersuchen kann - und damit nicht nur das 'Endergebnis' sieht, sondern auch den Wirkmechanismus ideal bestimmen kann, was wiederum bei der Optimierung der getesteten Substanzen bzw. auch deren Entwicklung helfen dürfte".

Quelle:

Real-time imaging reveals the single steps of brain metastasis formation
Y. Kienast, et. al., Nat Med. 2009, DOI: 10.1038/nm.2072

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Beobachtung der Schlüsselschritte bei Metastasenbildung im Gehirn
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2009/dez/metastasen.shtm)

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