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09.11.09 MRT weist Xenon-beladene Biosensor-Moleküle nach

Edelgas in Molekülkäfig hilft, Immunprozesse zu detektieren

Wissenschaftler bilden das Bindungsverhalten einzelner immunologisch wichtiger Moleküle mittels MRT ab

Abb. 1: Modell des 129Xe basierten Biosensors (Cage, Linker, HA-Peptid) gebunden an MHC II.
Quelle: Angewandte Chemie (mit freundlicher Genehmigung)

Mit Magnetresonanztomographie (MRT) Funktionsstörungen von Herz und Hirn ohne Eingriff in den Körper aufzuspüren, ist bereits ein etabliertes Diagnoseverfahren. Nun wollen Wissenschaftler der Deutschen Physikalisch-Technischen Bundesanstalt Berlin (PTB) gemeinsam mit Kollegen der Freien Universität Berlin (FUB) die MRT so "scharfsichtig" machen, dass sogar das Bindungsverhalten einzelner immunologisch wichtiger Moleküle im Körper sichtbar gemacht werden kann. Dies soll durch einen Biosensor gelingen, der unter anderem das Edelgas Xenon enthält, dessen MRT-Signal um mehrere Größenordnungen erhöht werden kann. Da Edelgase für gewöhnlich keine Bindungen eingehen, greifen die Forscher zu einem Trick: Sie sperren das Xenonatom in einen Molekülkäfig und binden diesen an das Oberflächenmolekül einer Immunzelle. Durch das hochempfindliche Xenon kann dann die Abwehrzelle mittels MRT beobachtet werden. Das Verfahren soll in der Diagnostik von Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoider Arthritis oder Multipler Sklerose eingesetzt werden. In der vergangenen Woche ist das Forschungsvorhaben von Lorenz Mitschang (PTB), Wolfgang Kilian (PTB) und Christian Freund (FUB) vom Bundesministerium für Bildung und Forschung im Rahmen des Innovationswettbewerbs Medizintechnik prämiert worden.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist in der Medizin ein etabliertes Verfahren für die nichtinvasive Diagnostik. Aufgrund der intrinsisch niedrigen Nachweisempfindlichkeit wird routinemäßig der hohe Wassergehalt der Weichteilgewebe für morphologische Aufnahmen genutzt. Die wünschenswerte ortsaufgelöste Abbildung biomolekularer Prozesse in Zellen und Geweben erfordert aufgrund der geringen Konzentration der beteiligten Stoffe eine grundlegend neue Herangehensweise, bei der sensitive, spezifisch bindende, molekulare Sonden – sogenannte Biosensoren – zum Einsatz kommen. Für die MRT bietet in dieser Hinsicht das Isotop 129Xe enormes Potential: Die die MRT-Signalstärke bestimmende magnetische Kernpolarisation kann mittels optischer Verfahren um bis zu fünf Größenordnungen gegenüber der üblichen thermischen Polarisation in Magnetfeldern von einigen Tesla Feldstärke erhöht werden und somit das Problem der niedrigen Sensitivität der MR-Messung umgangen werden. Die Resonanzfrequenz wird stark von der chemischen Nachbarschaft geprägt und es werden hintergrundfreie, und somit besser interpretierbare Signale gewonnen. Zudem ist Xenon verträglich für Mensch und Tier. Um diese vorteilhaften Eigenschaften des chemisch inerten Edelgasisotopes 129Xe für einen Biosensor nutzen zu können, werden für Xenon zugängliche Molekülkäfige durch Verknüpfung mit hoch affinen Bindungspartnern ausgewählter Zielmoleküle funktionalisiert.

In einer Kooperation der drei Berliner Institute PTB, Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie und Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin wurde ein auf 129Xe basierender Biosensor zur Untersuchung von Fragestellungen aus der Immunologie entwickelt. Dabei geht es um die Präsentation körperfremder Antigene durch den Molekülkomplex MHC II (Haupthistokompatibilitätskomplex II), ein Prozess, der die spezifische Immunreaktion des Organismus auf den Fremdkörper induziert. Für die Experimente wurde ein für Xenon zugänglicher Molekülkäfig mit dem Peptid Hemagglutinin (HA), einem Fragment des Influenza-Virus, das ein Substrat des Allels HLA DR1 des MHC II ist, über ein Polyethylenglykolmolekül und ein vorgeschaltetes Viererpeptid (GEEG), das die Löslichkeit verbessert, verbunden (Abb. 1). In wäßriger Lösung mit 129Xe kann dieses Konstrukt an HLA DR1 binden, während Xenon-Atome ständig zwischen der Lösung und dem Molekülkäfig austauschen. Diesen Zuständen können drei verschiedene 129Xe-Resonanzen zugeordnet werden: a) frei gelöste Atome, b) Atome im Käfig des Konstrukts ohne Bindung an HLA DR1 und c) Atome im Käfig des an HLA DR1 gebundenen Konstrukts, so dass die Position des 129Xe Signals in einem kernmagnetischen Resonanzspektrum sensitiv für das Bindungsereignis ist (Abb. 2). Durch die Verwendung des optisch polarisierten 129Xe kann die Signalintensität derart gesteigert werden, dass der Nachweis der Komplexbildung bei einer Konzentration von nur 5 µM gelingt. Die Methodik soll zur Untersuchung immunologischer Fragestellungen, wie der Erforschung der Ursachen von Autoimmunerkrankungen, in vitro und in vivo durch spektroskopische und bildgebende Verfahren der kernmagnetischen Resonanz weiterentwickelt werden..

Abb. 2: MR-Signal des im Biosensor eingeschlossenen 129Xe in Abwesenheit (rot) und Gegenwart (blau) von MHC. Das Signal des in Lösung befindlichen 129Xe liegt bei 193 ppm (nicht dargestellt).
Quelle: Deutsche Physikalisch-Technische Bundesanstalt

Quelle:

A Xenon-129 Biosensor for Monitoring MHC-Peptide Interactions
A. Schlundt, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2009, DOI: 10.1002/anie.200806149

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MRT weist Xenon-beladene Biosensor-Moleküle nach
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2009/nov/xenon.shtm)

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