27.10.09 Funktion von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren genauer betrachtet
Fundamentaler biologischer Schaltmechanismus entdeckt
Unzählige Rezeptoren steuern die Stoffwechselvorgänge in biologischen Zellen, indem sie unterschiedlichste Reize weiterleiten
Verblüffenderweise besitzen die Schalter eine sehr einheitliche Molekülstruktur, obwohl jeder einzelne von ihnen nur auf ein einziges chemisches Signal reagiert. Eine Erklärung dafür liefern jetzt Wissenschaftler des Forschungszentrums Dresden-Rossendorf (FZD). Sie entdeckten einen fundamentalen Schaltmechanismus, der im Laufe der Evolution trotz der hohen Spezialisierung in allen Schaltern erhalten geblieben ist.
Abb. 1: Zahlreiche Rezeptoren sind aus sieben Proteinsegmenten - ein solches
Segment ist in den Bildern dargestellt - aufgebaut. Gezeigt ist die Struktur des
Protonen-Schalters des Sehfarbstoffes Rhodopsin. Dessen schraubenförmige
Grundstruktur liegt auch in dem synthetisch erzeugten Proteinsegment vor, das
sich in eine Membran einbetten lässt (orange, mit einzelnen Lipidmolekülen). Am
oberen Ende des Segments befindet sich eine negativ geladene Atomgruppe (rot;
Bild 1), die durch Aufnahme eines Protons (H+) neutralisiert wird. Dies
ermöglicht das Eintauchen der gesamten chemischen Gruppe (grün) in die
elektrisch neutrale Membran (Bild 2). Diese Strukturänderung stellt einen
autonomen Protonen-Schalter dar und trägt im Gesamtmolekül entscheidend zur
Rezeptoraktivierung bei.
Quelle: Forschungszentrum Dresden-Rossendorf (FZD)
Rezeptoren sind komplexe Moleküle, die insbesondere in den Zellwänden sitzen.
Sie ermöglichen die Reaktion einer Zelle auf äußere Reize, indem sie als
biologischer Schalter immer dann Stoffwechselvorgänge an- und abschalten, wenn
eine entsprechende chemische Substanz an die Außenseite der Zelle bindet. Obwohl
jeder Rezeptor nur auf eine ganz bestimmte Substanz anspricht, besitzen viele
von ihnen einen sehr ähnlichen molekularen Aufbau. Das führte die
FZD-Wissenschaftler zu der Annahme, dass den Rezeptoren ein einheitlicher
Schaltmechanismus zugrunde liegen könnte. Um dies zu untersuchen, beschäftigten
sie sich mit einem Rezeptortyp, der aus sieben Molekülbereichen besteht. Im
Menschen sind etwa 1.000 solcher siebenteiligen Rezeptoren bekannt, wo sie als
Schalter für Hormone, Neurotransmitter, Geruchsstoffe oder auch Licht arbeiten.
Mehr als die Hälfte aller verschreibungspflichtigen Medikamente wirken auf
Rezeptoren dieses Typs.
"Wir haben nachgewiesen, dass ein wichtiger Teil des Schaltvorgangs nicht direkt
durch die chemische Struktur von Hormonen oder anderen reizauslösenden
Substanzen bewirkt wird", so die FZD-Wissenschaftler Dr. Karim Fahmy und Sineej
Madathil. Vielmehr spielt sich ein entscheidender Vorgang in einem Bereich des
Rezeptors ab, den die Wissenschaftler "Protonen-Schalter" nennen, weil dafür
Protonen eine zentrale Rolle spielen. Der Schaltvorgang findet in einem
Molekülteil statt, der an das Zellinnere grenzt, während die Erkennung
chemischer Reize an der Außenseite des Rezeptors erfolgt. Die Forscher fanden
heraus, dass der "Protonen-Schalter" wie in einem arbeitsteiligen Aufbau als
eigenständiges Modul funktioniert.
"Im Laufe der Evolution musste dieser Schaltmechanismus also nicht für jeden
neuen Botenstoff neu erfunden werden. Stattdessen blieb das erfolgreiche Modul
im siebenteiligen Gesamtaufbau der Rezeptormoleküle erhalten, während sich die
chemischen Erkennungsregionen an die verschiedensten Signale angepasst haben",
erklärt Dr. Fahmy. Die äußeren chemischen Signale haben lediglich die Aufgabe,
die Stelle des Rezeptors freizulegen, mit der die Protonen reagieren können.
Neben der grundlegenden medizinischen Bedeutung der Ergebnisse sehen die
FZD-Forscher in dem von ihnen künstlich hergestellten, einfachen
Protonen-Schalter ein großes Potenzial für Anwendungen im Bereich der Sensorik.
So könnten Minilabore in Form künstlicher Zellen hergestellt werden, die über
solche Schaltmechanismen mit ihrer Außenwelt kommunizieren - ein Vorgang, der
u.a. in der Umweltanalytik zum Nachweis und der Entfernung von toxischen
Substanzen eingesetzt werden könnte.
Quelle:
Lipid protein interactions couple protonation to conformation in a conserved cytosolic domain of G-protein-coupled receptors
S. Madathi, et. al., J. Biol. Chem. 2009, DOI:
10.1074/jbc.M109.002030
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Funktion von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren
genauer betrachtet
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2009/okt/rezeptoren.shtm)
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