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08.09.09 Neue Strategie, den Eintritt des HI-Virus in Körperzellen zu verunmöglichen

HIV am Eintritt gehindert

Blockierung des HIV-Hüllen-Proteins gp120 verunmöglicht Aufnahme des Virus in Körperzellen

Abb. 1: a) Prinzip der Bindung des HI-Virus an eine Körperzelle: Hüllenprotein gp120 des HI-Virus bindet zuerst an den Membranrezeptor CD4 einer Zelle und präsentiert dann eine zusätzliche Bindungsstelle - das sogenannte CD4-induzierte Epitop (dargestellt als gelber Stern) - das mit Oligosacchariden wie Heparansulfat in der Membran wechselwirkt und dadurch die Bindung verstärkt. b) Ein Hemmstoff, der sowohl einen CD4- als auch einen Heparansulfat-ähnlichen Abschnitt aufweist, kann beide Bindungsstellen wirkungsvoll abdecken. Der Eintritt von HIV in die Körperzelle wird unterbunden. c) Struktur von gp120 (grau) gebunden an ein CD4-Fragment (gelb). Die zusätzliche Bindungstelle (in rot) ist nun frei zugänglich.
Quelle: Hugues Lortat-Jacob (CNRS, Grenoble, Frankreich)

Wissenschaftler des Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) im französischen Grenoble haben eine neue Strategie erforscht, die Aufnahme von HI-Viren in Körperzellen zu verhindern. Das HIV gelangt ins Zellinnere, wenn gp120, ein Protein an der Oberfläche des Virus, mit Rezeptoren auf der Zelle wechselwirken kann. Im Detail bindet gp120 zuerst an einen spezifischen Rezeptor - CD4 - was eine Konformationsänderung im gp120-Protein bewirkt. Hierbei wird eine Co-Bindungsstelle freigelegt, die einen zweiten Rezeptor wie CCR5 oder Heparansulfat bindet - also Glykosaminoglykane, die aus langen Ketten von Disaccharid-Bausteinen bestehen.

Die Arbeitsgruppe um Hugues Lortat-Jacob hat nun ein zweiteiliges Molekül entwickelt, das eine Sequenz aus Aminosäuren enthält, die CD4-nachahmen sollen und zudem eine Reihe aus Zuckerbausteinen, die im Prinzip ein Heparansulfat-Analog darstellen. Mit diesem Molekül werden beide Bindungsstellen in gp120 abgedeckt, um eine wirkungsvolle Inhibierung der HIV-Infektion zu erhalten. Die Wirksamkeit konnte in Zellassays bereits festgestellt werden und es ist zu erwarten, dass die Strategie in weiteren Wirkstoffen Verwendung finden wird.

Abb. 2: Der Wirkstoff - eine Chimäre aus einem CD4-ähnlichen Baustein (mCD4) und einem Heparansulfat-Teil (HS12).
Quelle: Hugues Lortat-Jacob (CNRS, Grenoble, Frankreich)

Quelle:

A synthetic CD4–heparan sulfate glycoconjugate inhibits CCR5 and CXCR4 HIV-1 attachment and entry
F. Baleux, et. al., Nat. Chem. Biol. 2009, DOI: 10.1038/nchembio.207

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Neue Strategie, den Eintritt des HI-Virus in Körperzellen zu verunmöglichen
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