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29.04.09 DNA-Reperaturenzym verursacht Zelltod bei Einsatz von 5-Fluoruracil

Wie ein Krebsmedikament durch körpereigene Enzyme unterstützt wird

Forscher der Universität Basel zeigen, dass ein DNA-Reperatur-Enzym zum Tod der Krebszellen beiträgt

Das Krebsmedikament 5-Fluorouracil wird seit Jahrzehnten erfolgreich in der Klinik eingesetzt, aber sein Wirkmechanismus wurde nie vollständig aufgeklärt. Forscher der Universität Basel zeigen nun in einer Studie, dass ein Enzym, das normalerweise für die Reparatur von DNA-Schäden verantwortlich ist, zum Tod der Krebszellen durch 5-Fluorouracil-Behandlung beiträgt. Dies könnte helfen, besser vorherzusagen, welchen Patienten das Medikament hilft.

Abb. 1: 5-Fluoruracil

Die Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5FU) gehört seit Jahrzehnten zur Standardbehandlung von Darmkrebs, aber auch andere Tumore des Verdauungstrakts und Brustkrebs können damit bekämpft werden. Da der Wirkmechanismus des Medikaments aber nicht vollständig aufgeklärt ist, sind Vorhersagen über den Therapieerfolg beim einzelnen Patienten schwierig.

Prof. Primo Schär und Dr. Christophe Kunz vom Departement Biomedizin der Universität Basel zeigen nun, dass dabei das Protein Thymin-DNA-Glykosylase (TDG), das normalerweise DNA-Schäden beseitigt und damit die Zelle schützt, eine unerwartete Rolle spielt: Es trägt zum Tod der Krebszellen bei. Das zeigte sich, als die Forscher das Protein in verschiedenen Zelltypen inaktivierten. Diese wurden resistent und reagierten nicht mehr auf Behandlung mit 5FU - was bei anderen Reparaturproteinen, die 5FU erkennen, nicht der Fall ist.

Abb. 2: Thymin-DNA-Glycosylase - gebunden an DNA
Quelle: PDB, DOI: 10.2210/pdb2rba/pdb

Wie das funktionieren kann, zeigten die Wissenschaftler in weiteren Experimenten. 5FU wird direkt in die DNA eingebaut, und zwar an Stelle der normalen Base Thymidin. Dort wird es als Fehler erkannt und von TDG entfernt. Wenn nun viel 5-FU in die DNA eingebaut wird, wird TDG diese Basen ausschneiden, aber die Prozessierung der dadurch entstehenden Zwischenprodukte durch weitere Enzyme wird nicht nachkommen. Deswegen häufen sich DNA Strangbrüche an, welche dann über 'DNA damage signalling" zum Zelltod führen. Somit bewirkt das Protein in diesem Fall den Zelltod - unterstützt aber dadurch das Chemotherapeutikum in seiner Wirkung.

Diese Erkenntnis könnte in Zukunft helfen, bessere Vorhersagen darüber zu machen, bei welchen Patienten 5FU wirksam ist und bei welchen nicht - denn die Expressionsstärke des DNA-Reparaturproteins im Tumor sollte dabei eine wichtige Rolle spielen.

Quelle:

Base Excision by Thymine DNA Glycosylase Mediates DNA-Directed Cytotoxicity of 5-Fluorouracil
C. Kunz, et. al., PLoS Biology 2009, DOI: 10.1371/journal.pbio.1000091

Bitte zitieren Sie die Seite wie folgt:

DNA-Reperaturenzym verursacht Zelltod bei Einsatz von 5-Fluoruracil
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2009apr/fluoruracil.shtm)

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