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20.04.09 mRNA hat entscheidende Rolle bei der Entstehung von Diabetes

Micro-RNA schützt Betazellen

Ohne miRNA-375 bilden sich die Betazellen der Bauchspeicheldrüse zurück

Vor einem Jahrzehnt wussten Biologen noch nicht, dass Micro-RNA existiert. Inzwischen ist klar, dass die kurzen RNA-Stücke zahlreiche wichtige Vorgänge im Körper regulieren. Ein neues Beispiel ist miRNA-375. Ohne dieses Molekül bilden sich die Betazellen der Bauchspeicheldrüse zurück. Die Folge ist Diabetes.

Peter Rüegg (ETHZ)

Abb. 1: Langerhans-Insel der Bauchspeicheldrüse: Die grün eingefärbten Betazellen und die roten Alphazellen sind Gegenspieler, für deren Gleichgewicht Micro-RNA sorgt.
Quelle: ETHZ

Wer vor 10, 15 Jahren Biologie studiert hat, sucht in den Skripten vergeblich nach dem Begriff «Micro-RNA». Die kurzen RNA-Stücke wurden erst vor 10 Jahren entdeckt. Seither hat die Forschung wichtige neue biologische Mechanismen entdeckt. Biologen identifizierten unter anderem in kurzer Zeit sämtliche Gene, die für Micro-RNA kodieren. Diese RNAs regulieren nicht nur Einzelgene, sondern 50 bis 100 Gene gleichzeitig. Und die RNA-Stücke, die aus fast identischen Bausteinen wie die DNS zusammengesetzt sind, kommen spezifisch in bestimmten Geweben oder gar Zellen vor. Micro-RNAs sind deshalb interessant für die Pharmaforschung, insbesondere bei Stoffwechselkrankheiten oder Krebs.

Gleichgewicht der Gegenspieler

Eine bestimmte Micro-RNA könnte eine Rolle bei der Entstehung von Diabetes spielen, wie eine Forschungsgruppe von Markus Stoffel, ETH-Professor für Metabolische Erkrankungen, in der Fachzeitschrift PNAS aufzeigt. Bereits vor fünf Jahren entdeckten die Wissenschaftler in den Betazellen, die in den Langerhanschen Inseln der Bauchspeicheldrüse sitzen, «miR-375», eine Micro-RNA, die nur in jenen Zellen vorkommt. Die Forschung hat nun gezeigt, dass diese nötig ist, um das Gleichgewicht zwischen Betazellen und Alphazellen aufrecht zu erhalten.

Betazellen spielen bei Diabetes eine wichtige Rolle. Sie produzieren Insulin, ein Hormon, das nach der Nahrungsaufnahme den Blutzuckerspiegel senkt, indem es die Einlagerung von Glucose in die Leber und andere Organe veranlasst. Ohne Insulin enthält das Blut zu viel Glucose. Der Gegenspieler von Insulin, das Hormon Glucagon, regt nämlich die Leber dazu an, während Zeiten ohne Nahrungsaufnahme ihre Glucosevorräte umzubauen und freizusetzen. Dadurch ist das Blut überzuckert.

Ohne miR-375 sterben Betazellen

Stoffels Forscherteam fand heraus, dass miR-375 nötig ist für das Überleben, Wachstum und die Teilung der Betazellen. Fehlt miRNA-375, sterben sie ab, während die Glucagonproduzenten, die Alphazellen, an Masse zulegen. Die Wissenschaftler erkannten auch einen Zusammenhang zwischen diesem RNA-Stück und Diabetes Typ 2. Die Betazellen von fettleibigen Mäusen enthalten mehr miR-375 als die normaler Mäuse. Löschten die Forscher das Gen, das für miR-375 kodiert, aus, erkrankten die dicken Tiere unmittelbar an Diabetes, weil ihre Leber unkontrolliert Glucose produzierte und ins Blut pumpte, Muskeln und Fettzellen die Glukose jedoch nicht aufnehmen können.

Die Erklärung: Bei Fettleibigen können sich die Betazellen eine zeitlang vermehren. Sie wachsen und geben dadurch mehr Insulin ab, um die Insulinresistenz von Muskeln oder Leber zu überwinden. Die Betazell-Masse kann um das Fünffache steigen. Der Glucosespiegel im Blut bleibt in diesem Stadium normal. Fällt aber miR-375 aus, zerfallen die Betazellen und ihre Masse beträgt nicht einmal mehr die Hälfte des Normalzustands. Der Grund dafür ist, dass miR-375, ein Regulator von zahlreichen Wachstumsfaktoren in der Betazelle, den Teilungsprozess beeinträchtigt. Ohne miR-375 vermindert sich mit der Zeit die Zahl der Betazellen. Die Folge: Es fehlt an Insulin. Diabetes entsteht.

Antagomire legen mRNA still

Micro-RNAs sind wichtige Elemente, die ganze Netzwerke von Genen regulieren können. Diese Art der Regulation ist im Lauf der Evolution weitgehend erhalten geblieben. Wenn man miRNA beeinflussen kann, lassen sich möglicherweise Schaltkreise von Zellen und Organen manipulieren und somit bestimmte biologische Reaktionen oder Krankheitsabläufe modifizieren. Diese Eigenschaften machen die Micro-RNAs als therapeutisches Konzept interessant und unterscheiden sie von herkömmlichen Medikamenten.

Die kurzen RNA-Stücke lassen sich beispielsweise spezifisch ausser Gefecht setzen. Die Forscher nennen ihre Gegenspieler «Antagomir». Ein Antagomir ist im Grunde ebenfalls ein Stück RNA, das wie ein Schlüssel ins Schloss der entsprechenden Micro-RNA passt. Sie können künstlich hergestellt werden und haben leicht veränderte Bausteine und ein angehängtes Cholesterin. Das verhindert den raschen Abbau in den Zellen. Antagomire binden zielgenau an die entsprechende miRNA, zerstören sie effizient und spezifisch. Wie und ob sie im Fall von miR-375 eingesetzt werden können, ist jedoch noch offen. Markus Stoffel geht aber davon aus, dass die Pharmaindustrie an dieser Micro-RNA Interesse haben könnte.

Quelle:

miR-375 maintains normal pancreatic alpha- and beta-cell mass
M. N. Poy, et. al., PNAS 2009, DOI: 10.1073/pnas.0810550106

ETH Life

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mRNA hat entscheidende Rolle bei der Entstehung von Diabetes
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2009apr/micro-rna.shtm)

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