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28.07.09 Aufklärung der Schutzfunktion von Hitzeschockproteinen in der Augenlinse

Hitzeschockproteine schützen vor grauem Star

Schutzproteine in der Linse des menschlichen Auges verhindern Aggregation von Eiweißen

Die Linse im menschlichen Auge besteht aus einer hochkonzentrierten Mischung mehrerer Eiweiße. Schutzproteine verhindern, dass diese Eiweiße sich zusammenlagern und verklumpen. Versagt diese Schutzfunktion, so trübt sich die Linse; der Patient bekommt "Grauen Star". Zwei Arbeitsgruppen des Department Chemie der Technischen Universität München (TUM) haben nun erfolgreich die molekulare Architektur eines solchen Schutzproteins aufgeklärt. Ihre kürzlich veröffentlichten Ergebnisse werfen ein neues Licht auf die Arbeit dieser Proteine und könnten helfen, neue Therapien zu finden.

24 identische Untereinheiten des αB-Crystallins bilden einen Proteinkomplex mit großer Oberfläche Durch die große interaktive Oberfläche können viele andere Proteine vor Aggregation geschützt werden, was in der Augenlinse von besonderer Bedeutung ist, da dort die Proteine so alt sind wie der Organismus.
Quelle: Prof. Dr. Sevil Weinkauf, TUM

Die Zelle verfügt über vielfältige Proteinkomplexe, die lebenswichtige Aufgaben bewältigen. Die Funktionen dieser "molekularen Maschinen" hängen wesentlich von ihrer räumlichen Struktur ab. Eiweiße oder Proteine sind zunächst lange Ketten von Aminosäuren, vergleichbar einem langen Wollfaden. So genannte Chaperone, zu Deutsch "Anstandsdamen", helfen, dass sie sich nach ihrer Produktion in die gewünschte dreidimensionale Form falten. Versagt diese Faltung, so wird aus dem Proteinfaden ein unentwirrbares, wertloses Knäuel.

Eine besonders wichtige Gruppe der Chaperone sind kleine Hitzeschockproteine (sHsps). Sie verhindern das Verklumpen von Proteinen unter Stressbedingungen. αB-Crystallin und das verwandte αA-Crystallin sind die prominentesten Vertreter der kleinen Schutzproteine beim Menschen. Während αA-Crystallin im Wesentlichen in der Augenlinse vorkommt, ist αB-Crystallin auch im Gehirn sowie im Herz- und Muskelgewebe besonders häufig anzutreffen. In der Augenlinse wirken sie Krankheiten wie dem grauen Star entgegen. Fehlfunktionen von αB-Crystallin in Gewebezellen können zu Krebs und neurologischen Defekten wie Alzheimer führen.

3D Dichte-Modell. Mit der sogenannten α-Crystallin-Domäne (in grün und blau) wurde ein Strukturelement eingepasst, das allen kleinen Hitzeschockproteinen gemeinsam ist. Animation (1.2 MByte)
Quelle: Nathalie Braun, TUM, PNAS

Wegen ihrer medizinischen Relevanz stehen die α-Crystalline bei vielen Arbeitsgruppen im Mittelpunkt des Interesses. Trotz intensiver Bemühungen konnte jedoch die molekulare Architektur dieser Proteine bisher nicht ermittelt werden. Am Lehrstuhl für Biotechnologie der TUM gelang es nun αA- und αB-Crystalline in Bakterien rekombinant herzustellen und einheitliche, klar strukturierte Komplexe zu gewinnen. Diese wurden in Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Elektronenmikroskopie des Chemie Departments einer detaillierten Strukturanalyse unterzogen. Dazu wurden aus elektronenmikroskopischen Aufnahmen von einzelnen Proteinen , die "verrauschte" zwei-dimensionale Projektionen der Eiweißstrukturen darstellen, durch den Einsatz von Bildverarbeitungs- und 3D-Rekonstruktionstechniken detaillierte 3D-Strukturmodelle berechnet. Die Arbeitsgruppen konnten dabei erstmals zeigen, dass αB-Crystallin entgegen früherer Annahmen eine definierte, globuläre Struktur aus 24 Untereinheiten bildet, die an einen etwas löchrigen Fußball erinnert.

Durch die Ermittlung der dreidimensionalen Struktur des αB-Crystallins, die derzeit verfeinert wird, ist nun die Grundlage geschaffen, gesunde und krankheitsfördernde Mutanten zu vergleichen und so deren Funktionsweise aufzuklären. Dies wird unter anderem mit neuen, hochaufgelösten (< 1nm) 3D-Modellen des Proteins möglich sein, die basierend auf dem vorgestelltem Modell in Kürze verfügbar sein werden und eine Identifizierung von sekundären Strukturelementen wie zB α-Helices ermöglichen. Die Wissenschaftler hoffen, auf diese Weise neue Therapieansätze zu finden.

Quelle:

The eye lens chaperone α-crystallin forms defined globular assemblies
J. Peschek, et. al, PNAS 2009, DOI: 10.1073/pnas.0902651106

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Aufklärung der Schutzfunktion von Hitzeschockproteinen in der Augenlinse
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2009jul/grauerstar.shtm)

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