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18.06.09 Funktionsaufklärung bei Aquaporinen dank hochauflösender Röntgenstruktur

Eignen sich Aquaporine als Zielstruktur für Wirkstoffe?

Der Fluss von Wasser in die und aus der Zelle könnte bei unterschiedlichen Arten von Krebs eine wichtige Rolle spielen

Dank hochauflösender Röntgenstrukturanalyse konnten Wissenschaftler aus Schweden und Deutschland die Struktur finden, mit der der Wasserfluss reguliert wird.

Abb. 1: Röntgenstruktur von Aqy1 mit einer Auflösung von 1.15 Å. Die Detailaufnahme zeigt ein typisches Strukturmotiv. Wassermoleküle werden in Rot dargestellt. Kohlenstoffatome sind gelb, Stickstoff blau und Sauerstoff rot.
Quelle: PLoS Biol.

Alle lebenden Organismen müssen den Zu- und Abfluss von Wasser zu den Zellen regulieren, damit Form und Grösse der Zellen erhalten bleiben. Dafür sind spezielle Proteine zuständig, die als "Aquaporine" bezeichnet werden. Aquaporine sind eine Art Wasserkanal, der von aussen geregelt werden kann, um den Wasserfluss zu steuern.

Abb. 2: Aqy1 ist gegenüber dem Zytoplasma mit Hilfe einer Verlängerung am N-Terminus geschlossen.
Quelle: PLoS Biol.

Rolle bei Krebserkrankungen

Aquaporine sind in den meisten Organismen vorhanden, und von ihnen wird vermutet, dass sie in einigen Erkrankungen eine Rolle spielen. Forschung an Mäusen hat bewiesen, dass Hemmung der Aquaporinfunktion das Tumorwachstum massiv einschränkt. Daher ist die Strukturaufklärung des Hefe-Aquaporins Aqy1 von grossem Interesse, die nun schwedischen und deutschen Wissenschaftlern von der Universität Göteburg und vom Max Planck Institut in Göttingen, in bislang höchster Auflösung gelungen ist. Hefe-Zellen sind menschlichen Zellen in vieler Hinsicht relativ ähnlich, so kann erwartet werden, dass Erkenntnisse zum Aufbau und Funktion von Aqy1 auch bei menschlichen Aquaporinen Gültigkeit besitzen.

Abb. 2: Mögliche Phosphorylierungsstelle von Aqy1 bei Ser107. Der N-Terminus ist in Gelb dargestellt.
Quelle: PLoS Biol.

Die Struktur wurde mittels Röntgenkristallographie ermittelt und ist die bislang höchst aufgelöste Struktur eines Membranproteins überhaupt. Die einzigartig hohe Auflösung ermöglichte den Wissenschaftlern, ein grosses Rätsel der Biologie zu lösen: sie konnten die Funktion des etwas längeren Ausläufers am N-Terminus (Abb. 3 in Gelb) bestimmen.

"Unsere Studie zeigt, dass die Verlängerung des N-Terminus als eine Art Pforte gesehen werden kann, die in Abhängigkeit zum Wasserbedarf der Zelle geöffnet und geschlossen wird. Dank Computer-Simulation und biologischer Experimente konnten wir zeigen, dass die Öffnung des Kanals sowohl mechanisch als auch durch Phosphorylierung geregelt wird", so Prof. Karin Lindkvist von der Universität Göteburg.

Quelle:

Crystal Structure of a Yeast Aquaporin at 1.15 Å Reveals a Novel Gating Mechanism
G. Fischer, et. al., PLoS Biol. 2009, DOI: 10.1371/journal.pbio.1000130

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Funktionsaufklärung bei Aquaporinen dank hochauflösender Röntgenstruktur
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2009jun/aquaporine.shtm)

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