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03.06.09 Trehalosedibehenat imitiert Cordfaktor und aktiviert Immunsystem

Hilfestellung für moderne Impfstoffe gegen Tuberkulose

Trehalosedibehenat aktiviert das angeborene Immunsystem

In den Körper eingedrungene Infektionserreger werden von den Fresszellen des angeborenen Immunsystems mit Hilfe so genannter Mustererkennungsrezeptoren aufgespürt. Die Makrophagen reagieren mit der Freisetzung einer Vielzahl von Botenstoffen, mit denen sie die Entwicklung der Immunantwort steuern. Die genaue Kenntnis der beteiligten Rezeptoren und Signalwege hat große Bedeutung für die Entwicklung mikrobieller Liganden als molekular definierte Hilfsstoffe für moderne Impfungen, wie die Arbeitsgruppe von Prof. Roland Lang am Mikrobiologischen Institut des Universitätsklinikums Erlangen kürzlich zeigen konnte.

Abb. 1: Trehalosedibehenat (Synonym: 6,6′-Dibehenoyl-α,α′-trehalose, CAS: 66758-35-8)

Jährlich sterben fast zwei Millionen Menschen an Tuberkulose. Die Entwicklung von neuen Impfstoffen gegen Mycobacterium tuberculosis wird deshalb von der WHO gefordert und auch von der EU gefördert. Gentechnisch hergestellte Proteine des Erregers haben den großen Vorteil, dass sie sicher und in großer Menge herstellbar sind. Für die erfolgreiche Auslösung von schützenden Immunantworten mit solchen so genannten Subunit-Vakzinen werden allerdings Adjuvanzien (Hilfsstoffe) benötigt, die über eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems die Entwicklung der gewünschten T-Lymphozyten vorantreiben.

Adjuvanzien sind zur Anwendung beim Menschen aber Mangelware; das weithin benutzte Aluminiumhydroxid löst nur eingeschränkt zelluläre Immunantworten aus. Fortschritte werden von einem synthetisch hergestellten Glykolipid erwartet, einer Verbindung von Zuckerketten und Fettsäuren. Die Substanz namens Trehalosedibehenat (TDB) hat in Untersuchungen bei Mäusen einen robusten Impfschutz gegen Tuberkulose hervorgerufen und soll deshalb auch für die Anwendung beim Menschen untersucht werden.

Abb. 2: Mykobakterien in der Leber einer infizierten Maus. Die Bakterien sind rot angefärbt, die Zellkerne der Makrophagen sind blau dargestellt.
Quelle: Institut für Klinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene

In einer kürzlich publizierten Arbeit konnte die Gruppe von Prof. Lang in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern aus München und Borstel (Deutschland), Dänemark und Ungarn den Mechanismus der Adjuvanzwirkung von TDB aufklären. Die Aktivierung einer Signalkaskade über die Kinase Syk und das Adapterprotein Card9 durch TDB in Makrophagen und Dendritischen Zellen startet ein Genexpressionsprogramm, das die Entwicklung der schützenden Impfantwort von T-Helferzellen des Th1 und Th17 Typs auslöst. Der Cordfaktor, ein dem TDB verwandter Bestandteil der Zellwand des Tuberkuloseerregers, aktiviert Makrophagen ebenfalls über den Syk-Card9 Signalweg. Dies legt eine wichtige Rolle auch in der Erkennung von Mykobakterien und ihrer Kontrolle durch das angeborene Immunsystem nahe.

Von besonderem Interesse ist nun die Identifizierung des Rezeptors für TDB und den Cordfaktor, denn damit wäre ein direkter Ansatzpunkt für eine Modulation von Impfantworten, z. B. mit stimulierenden Antikörpern gegen diesen Rezeptor, gefunden.

Quelle:

Adjuvanticity of a synthetic cord factor analogue for subunit Mycobacterium tuberculosis vaccination requires FcRγ-Syk-Card9-dependent innate immune activation
K. Werninghaus, et. al., J. Exp. Med. 2009, DOI: 10.1084/jem.20081445

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Trehalosedibehenat imitiert Cordfaktor und aktiviert Immunsystem
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