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13.06.09 Protein-Abbau in Tuberkulose-Bakterien entschüsselt

Auf den Spuren neuer Therapieansätze für Tuberkulose

Entschlüsselung der Markierung für die Entsorgung von Proteinen in Tuberkulose-Bakterien

Simone Ulmer (ETHZ)

Bestimmte Protein-Abbaukomplexe, sozusagen molekulare «Shredder», entsorgen Protein-Müll. Derartige Maschinen sind das Spezialgebiet von Eilika Weber-Ban, der es nun zusammen mit ihrem Team gelungen ist zu entschlüsseln, wie in Tuberkulose-Bakterien Proteine durch Markierung für die Entsorgung vorbereitet werden.

Abb. 1: Das Schema zeigt, wie Proteine in einem Tuberkulosebakterium auf ihren Abbau vorbereitet werden
Quelle: Wolfgang Kress, Frank Striebel, ETHZ

Erst seit kurzem weiss man, dass auch Bakterien ein spezielles Peptid besitzen, das an andere Proteine angeheftet werden kann, um deren Schicksal zu verändern. Das auf den Namen «Pup» (Prokaryotic ubiquitin-like protein) getaufte kleine Protein hilft, andere Proteine zu entsorgen. Es steuert und reguliert aber möglicherweise auch andere wichtige Prozesse in den Zellen. «Pup» fungiert als eine Art Marker. Indem es an ein anderes Protein angeheftet wird, signalisiert es dem Protein-Abbaukomplex, dass das Protein zur Entsorgung bereit steht.

Funktionsweise im Reagenzglas erforscht

Eilika Weber-Ban, Forschungsgruppenleiterin am Institut für Molekularbiologie & Biophysik der ETH Zürich, und ihrem Team gelang es nun nachzuvollziehen, wie das Protein «Pup» im Tuberkulose-Erreger Mycobacterium tuberculosis arbeitet. Im Reagenzglas konnten die Forscher zeigen, wie es sich an Proteine anheftet. Dabei entdeckten die Wissenschaftler ein neues Enzym, das sie «Dop» (Deamidase of Pup) nennen. Die Studie könnte Therapieansätze für an Tuberkulose erkrankte Menschen liefern, besonders bei den Patienten, in denen die Erreger Resistenzen gegen Antibiotika ausgebildet haben.

Kupplung in zwei Schritten

Die Kupplung des Abbausignals «Pup» an das Protein erfolgt in zwei Schritten: zuerst verändert «Dop» das Abbausignal so, dass ein weiteres Enzym das veränderte «Pup» an sein Zielprotein kuppeln kann. Nun kommen die «molekularen Shredder» zum Zug: Das modifizierte Protein ist so aufbereitet, dass ihm die «Shredder» Einlass gewähren. Diese bestehen wiederum aus einem Proteinkomplex, der entsprechend seiner Aufgaben in zwei Teile gegliedert ist. Den Einlassbereich, in den die markierten Proteine durch Poren in den Proteinkomplex gelangen, bezeichnet Weber-Ban als Motor. «Dieser hat die Aufgabe, das gefaltete Protein, das man sich wie ein Garnknäuel vorstellen kann, zu entrollen, damit es in den zweiten Teil der ‹Shredder› eingefädelt und zerstückelt werden kann», erklärt Weber-Ban. Dies übernehmen eine Art molekulare Scheren im Innern des «Shredder».

In den 1980iger Jahren entdeckten Wissenschaftler ein ähnliches Marker-Protein, das bei mehrzelligen Organismen wie Pflanzen, Tieren und Menschen in Zellen Proteine entsorgt. Für ihre Entdeckung wurden drei Mediziner 2004 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet. Bis Ende 2008 war jedoch nicht bekannt, dass es derartige Proteine auch bei Bakterien gibt. Obwohl beide Marker-Proteine für den Abbau von Proteinen in den Zellen sorgen, unterscheiden sie sich jedoch laut den Wissenschaftlern in ihrer Struktur und Funktionsart deutlich voneinander.

Ohne Nebenwirkungen

Welche molekularen Abläufe durch den, über «Pup»-vermittelten, Abbau im Tuberkulose-Erreger beeinflusst werden, ist nicht eindeutig geklärt. Bekannt ist aber, dass die Bakterien ohne diesen komplexen Abbaumechanismus nicht in den Epithelzellen der Lungen überleben können. «Deshalb sind sowohl die Marker-Proteine wie auch der Abbaukomplex geeignete Ziele für Therapieansätze», sagt Weber-Ban. Das Markierungssystem sei dabei ein besonders gutes Ziel, da es sich von dem der Menschen unterscheidet und ein Eingriff in das Pup-System deshalb keine Nebenwirkungen für den Menschen haben sollte.

Quelle:

ETH Life

Bacterial ubiquitin-like modifier Pup is deamidated and conjugated to substrates by distinct but homologous enzymes
F. Striebel, et. al., Nature Structural & Molecular Biology 2009, DOI: 10.1038/nsmb.1597

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Protein-Abbau in Tuberkulose-Bakterien entschüsselt
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2009jun/tuberkulose.shtm)

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