26.03.09 Molekulare Grundlage Schuppenflechte
Wenn zu wenig zum Zuviel führt
Fehlt ein bestimmter Faktor in Hautzellen, können Hautentzündungen wie Schuppenflechte (Psoriasis) entstehen. Das zeigten ETH-Biologen im Mausmodell, das gut auf den Menschen übertragen werden kann.
Peter Rüegg (ETHZ)
Abb. 1: Hautzellen, die über genügend SRF verfügen, haben
zahlreiche Kontakte mit Nachbarzellen (Bilder links o. und u.). Zellen, denen es
an diesem Faktor mangelt, verinseln und bilden kaum mehr Kontakte.
Quelle: ETHZ
Der Serum Response Factor (SRF), ein Protein, ist in der Zell- und Entwicklungsbiologie ein guter Bekannter. Als so genannter Transkriptionsfaktor reguliert er das Ablesen von Erbinformation, indem er an die sogenannte Promotor-Region eines Gens bindet.
Bei der Entwicklung verschiedener Organe und Gewebe spielt SRF einen zentralen Part. Ein wichtiges Zahnrad im Getriebe ist SRF bei der Regulation von Zellteilung und -differenzierung, bei der Zellwanderung und beim Zelltod, der Apoptose. Unbekannt war bisher, ob das Protein auch in Hautzellen von Erwachsenen eine Rolle spielt.
Zellbiologen der ETH aus der Gruppe von Sabine Werner sind diesbezüglich einen Schritt weitergekommen und konnten dem Faktor eine weitere wichtige Funktion zuschreiben. Die Arbeit wurde soeben in der Fachzeitschrift Journal of Clinical Investigation veröffentlicht.
Ohne genügend SRF wird Haut krank
In normaler, gesunder Haut produzieren die Zellen der obersten Hautschicht (epidermale Keratinozyten) relativ grosse Mengen an SRF. Dieser hält das Gleichgewicht der Haut aufrecht. Wenn es aber an SRF mangelt – aus welchen Gründen auch immer, etwa durch eine Deletion des entsprechenden Genlocus‘ «srf»-, dann entwickeln sich bei Versuchsmäusen Symptome, die an die Schuppenflechte, die Psoriasis, bei Menschen erinnern. Mäuse, denen «srf» ausgeschaltet wurde, zeigten wie Psoriasis-Patienten schuppige und entzündete Hautstellen am Rücken, an den Pfötchen und auf dem Schwanz. An diesen Stellen teilten sich die Hautzellen übermässig und konnten sich nicht mehr normal entwickeln.
Die Forscher konnten zeigen, dass als direkte Folge des SRF-Mangels das Skelett der Hautzellen zerstört wird. Die Zellen verlieren den Kontakt zu ihren Nachbarn und zur Matrix, die sie umgibt. Dadurch verliert die oberste Hautschicht ihre kompakte Schichtung. Risse bilden sich, durch welche Wasser leichter verdunsten kann. Die Haut trocknet schneller aus. Und in die Zwischenräume können Fremdkörper und Bakterien eindringen. Das wiederum setzt eine Entzündungsreaktion in Gang, welche die Hautzellen zur Teilung anregt und ihre Differenzierung beeinträchtigt.
SRF fehlt fast völlig bei Psoriasis-Patienten
Die ETH-Forscher konnten nun interessanterweise zeigen, dass in der befallenen Haut von Psoriasis-Patienten das SRF-Protein fast völlig fehlt. Dies spricht, zusammen mit den Ergebnissen aus den Mausversuchen, dafür, dass die reduzierte SRF-Bildung an der Entstehung der häufigen Hautkrankheit beteiligt ist. Bei Psoriasis-Patienten entstehen, ähnlich wie bei den Mäusen, rot-entzündete Flecken, die ständig Schuppen - die abgestorbenen Hautzellen - abstossen. Die Betroffenen sind dadurch teilweise stark entstellt und leiden unter starkem Juckreiz. Linderung versprechen Salben, welche die Schutz- und Barrierefunktion der Haut wieder herstellen und, bei schweren Fällen, entzündungshemmende Substanzen. Auch die berühmte Badekur im mineralienreichen Wasser des Toten Meers kann die Krankheit mildern, nicht aber heilen.
Auslöser noch unbekannt
Welcher Faktor bewirkt, dass das Srf-Gen herunter reguliert wird, wissen die Forscher derzeit nicht. Dies ist eine zentrale Frage, der Werners Arbeitsgruppe in der kommenden Zeit nachgeht. Im Verdacht stehen andere Proteine, wie Cytokine oder weitere Transkriptionsfaktoren, welche das Gen blockieren. Weiter unbekannt ist, ob und welche Auslöser aus der Umwelt zu dieser Blockade führen.
Die Lehrmeinung war lange, dass ein Immundefekt Psoriasis auslöst. Heute sucht die Forschung vermehrt nach Störungen der Epidermis, die genetisch oder auch umweltbedingt sein können. «Im Fall der Psoriasis ist wohl nicht immer das Immunsystem der Trigger, sondern oft ein Defekt in den Keratinozyten», hält Sabine Werner fest.
Quelle
Loss of serum response factor in keratinocytes results in hyperproliferative skin disease in mice
H. Koegel, et. al., J. Clin. Invest. 2009, DOI:
10.1172/JCI37771
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Molekulare Grundlage Schuppenflechte
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2009mae/psoriasis.shtm)
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