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07.05.09 Funktion des Genom-Stabilisators DNMT2 partiell aufgeklärt

Hallesche Biologen erklären erstmals Funktionsweise von Genom-Stabilisator

Wenn Genome instabil werden, können Krankheiten wie Krebs entstehen. Daher ist es wichtig, Stabilitätsfaktoren zu kennen. Einer Forschergruppe der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg um den Biologen Professor Gunter Reuter ist es nun gelungen, Prozesse aufzuklären, die in Körperzellen ein Stilllegen mobiler Elemente kontrollieren. Sie haben die Funktionsweise des DNMT2-Enzyms untersucht, das bisher ein Mysterium darstellte.

Abb. 1: Deaktivation des Genom-Stabilisators DNMT2 hat einen Effekt auf die Färbung von Fliegenaugen
Quelle: Martin-Luther-Universität, Arbeitsgruppe Entwicklungsgenetik

"In einer Zelle finden sich bekanntlich alle Gene, die der Mensch besitzt. Allerdings muss in jeder Zelle genau das Gen aktiv werden, das an dieser Stelle zu diesem Zeitpunkt gebraucht wird", erläutert Gunter Reuter. "Alle anderen Gene müssen stillgehalten werden. Dafür sorgt unter anderem das DNMT2-Enzym (DNA-Methyltransferase 2), indem es eine Strukturveränderung der DNA hervorruft." Dass das Enzym tatsächlich die DNA-Modifizierung kontrolliert und welche Reaktionsfolge dabei abläuft, konnte Reuter mit seinem Team erstmals nachweisen und beschreiben.

Die halleschen Forscher machten sich dafür eine entscheidende Erkenntnis zunutze: Das DNMT2-Enzym ist evolutionär besonders hoch konserviert, und es gibt nur geringe Unterschiede zwischen dem Säugetier-Enzym und jenem der Drosophila (Taufliege). "In den Fliegen konnten wir das Enzym deaktivieren und anschließend Bereiche identifizieren, in denen normalerweise die Stilllegungen ablaufen. Wenn unter dem Mikroskop beispielsweise gefleckte Augen zu erkennen waren, wussten wir: In der Nähe passiert es."

Abb. 1: Struktur DNMT2
Quelle: PDB, DOI: 10.2210/pdb1g55/pdb

Fällt die Reaktion zur Stilllegung aus, hat dies enorme Konsequenzen für die Stabilität des Genoms. "Mobile Elemente werden dann extrem aktiv, und es gehen zum Beispiel ganze Chromosomen verloren", sagt Olaf Nickel, Doktorand bei Gunter Reuter und Mit-Autor des Beitrags in "Nature Genetics". "Wir haben somit einen wichtigen Einblick in die molekularen Prozesse erhalten, die für die Stabilität der Genome höherer Organismen verantwortlich sind."

Es gebe noch andere Stilllegungsprozesse, erklärt Gunter Reuter, eine gegenseitige Kompensation sei möglich. "Diese Komplexität zu verstehen, ist entscheidend, weitere Schritte müssen dazu folgen." Mit seinen Kollegen will Reuter nun das menschliche DNMT2-Enzym künstlich an bestimmte Gene der Drosophila koppeln. "Die Frage lautet: Wird das entsprechende Gen stillgelegt?"

Quelle:

Retrotransposon silencing and telomere integrity in somatic cells of Drosophila depends on the cytosine-5 methyltransferase DNMT2
S. Phalke, et. al., Nat. Gen.  2009, DOI: 10.1038/ng.360

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Funktion des Genom-Stabilisators DNMT2 partiell aufgeklärt
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