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19.05.09 Totalsynthese eines potenten, antimikrobiellen Naturstoffes geglückt

Totalsynthese von Micrococcin P1

Konstitution und Konfiguration des Naturstoffes nun eindeutig festgelegt

Abb. 1: Struktur des Wirkstoffes Micrococcin P1

Die Entdeckung und Erforschung des Stoffes Micrococcin P1, der von einem bestimmten Micrococcus-Stamm hergestellt wird - einem Bakterium aus einer Abwasser-Probe der Englischen Stadt Oxford - zeigt die Beharrlichkeit der involvierten Forscher: seit der Isolation des Stoffes im Jahre 1948 bis zu seiner Totalsynthese vergingen mehr als 60 Jahre!

Micrococcin P1 ist ein höchst potentes Antibiotika. So könnte es durchaus noch erfolgreich zur Anwendung gegenüber Gram-positiven Bakterien gelangen, wenn selbst das Reserve-Antibiotikum Vancomycin versagt. Micrococcin P1 greift die ribosomale Proteinsynthese an, wie Publikationen 50 Jahre nach Entdeckung aufzeigen (Nucleic Acids Res. 1994, 22, 357-363; J. Mol. Biol. 1999, 287, 33-45). Erstaunlicherweise wird Micrococcin P1 auch von Staphylococcus equorum hergestellt, einem Keim, der vor allem in französischem Raclette-Käse heimisch ist und dort dafür sorgt, dass die Zahl an Listerien unter Kontrolle bleibt. Doch Micrococcin P1 scheint universelle, antimikrobielle Aktivität aufzuweisen: so hemmt der Stoff auch das Wachstum des Malariaerregers Plasmodium falciparum.

Insofern ist Micrococcin P1 die ideale Leitverbindung - also ein erster Hinweis auf die Entwicklung möglicher neuer und potenterer Antibiotikas. Doch der Wirkstoff stellte den Forschern einige Hürden in den Weg: so war es unmöglich, Kristalle zu züchten und die Struktur durch Röntgenbeugung klar festzulegen. Im Prinzip konnten die Forscher lediglich aufgrund von z.B. NMR-Spektren Hypothesen hinsichtlich der Struktur aufstellen, die es dann anhand von Totalsynthesen zu beweisen galt: nämlich im Vergleich der physikalischen und chemischen Eigenschaften zwischen hergestellter Verbindung und dem eigentlichen Naturstoff. Ein Prozess, der sich vom Jahr 1977 bis hin zum Jahr 2002 zog. 2004 hat Mark Bagley von der Universität Wales eine weitere Hürde aus dem Weg geräumt, indem er die letzte, falsche stereochemische Zuordnung erkannte und darum die nun publizierte Totalsynthese von Marco A. Ciufolini und seines Doktoranten David Lefranc von der Universität British Columbia ermöglichte.

Nach der nun publizierten, korrekten Struktur gilt es, Analoge zu synthetisieren: die erstaunliche Menge an Heterocyclen und Stereozentren auf einen einfach zu synthetisierenden Wirkstoff zu kondensieren. Ob das gelingt, ist ein weitere, spannende Frage.

Quelle:

Total Synthesis and Stereochemical Assignment of Micrococcin P1
D. Lefranc, et. al., Angew. Chem. 2009, DOI: 10.1002/ange.200900621

Bitte zitieren Sie die Seite wie folgt:

Micrococcin P1: Totalsynthese eines potenten, antimikrobiellen Naturstoffes geglückt
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2009mai/micrococcin.shtm)

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