29.04.10 Mx-Protein wirkt aufgrund seiner fesselartigen Struktur antiviral
Fesseln für unbekannte Grippeviren
Forscher aus Berlin und Freiburg lüften Geheimnis um Immunantwort
Bei einer Infektion mit neuen, dem Körper unbekannten Grippenviren kann das menschliche Immunsystem rasch einen angeborenen Schutzmechanismus gegen die Erreger aktivieren. Dabei spielt ein Protein, kurz Mx genannt, eine wichtige Rolle. Es hindert die Viren daran, sich ungehemmt zu vermehren. Wie, war jedoch bislang unverstanden. Jetzt haben Strukturbiologen vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch und Virologen vom Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene des Universitätsklinikums Freiburg die Struktur des Mx-Proteins zum Teil entschlüsselt und damit klären können, wie das Mx-Protein seine antivirale Wirkung entfaltet.
Abb. 1: Molekulares Modell für die ringförmige Anordnung des Mx Proteins. In infizierten Zellen werden Bestandteile des Grippevirus von diesem Ring umschlossen und das Virus damit an der Vermehrung gehindert.
Quelle: Oliver Daumke, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), Berlin-Buch
Neue Influenzaviren können ohne Vorwarnung immer wieder vom Tier auf den Menschen überspringen, wie die Erfahrungen mit dem H5N1-Vogelgrippevirus oder jüngst mit dem Schweinegrippevirus belegen. Obschon der Mensch meist keine vorbestehende Immunität gegen solche Erreger hat, ist sein Körper den Eindringlingen nicht schutzlos ausgeliefert. Er verfügt über eine rasch mobilisierbare Abwehr, die dafür sorgt, dass sich die Influenzaviren nicht ungehemmt vermehren können.
Ein wesentliches Element dieses Schutzes besteht aus einem körpereigenen Protein, welches eindringende Viren in der Zelle abfängt und daran hindert, Nachkommen-Viren zu produzieren. Unter normalen Umständen ist dieses Schutzprotein Mx (kurz für: Myxovirus-Resistenz) gar nicht in den Zellen vorhanden. Es wird erst kurzfristig nach Bedarf hergestellt, und dann in großen Mengen. Der Befehl zur Herstellung wird durch den natürlichen Botenstoff Interferon vermittelt, der von virusinfizierten Zellen ausgeschieden wird und dem Organismus den Virusbefall ankündigt.
Dieser Interferon-induzierte Schutzmechanismus ist für das Überleben einer Infektion mit Influenzaviren unerlässlich, wie Forscher experimentell dokumentieren konnten. Wie genau das schützende Protein die Virusvermehrung blockiert, war jedoch bisher nur ungenügend verstanden, weil dessen Struktur trotz jahrelanger Anstrengungen von Wissenschaftlern verschiedener Forschungseinrichtungen nicht aufgeklärt werden konnte.
Den Strukturbiologen Oliver Daumke, Song Gao, Susann Paeschke und Joachim Behlke vom MDC in Berlin-Buch ist es in Zusammenarbeit mit den Virologen Otto Haller, Alexander von der Malsburg und Georg Kochs in Freiburg gelungen, wichtige strukturelle Einsichten zu gewinnen und daraus weitreichende Voraussagen zur Wirkungsweise des antiviralen Proteins abzuleiten.
Das Mx Protein ist eine molekulare Maschine, die ihre volle Kraft erst nach Aneinanderlagerung der Einzelmoleküle zu einem hochmolekularen Verbund entfaltet, wobei sich Ringstrukturen ausbilden. Ein zentrales Element der Ringbildung besteht in der besonderen Faltung eines Teils von Mx, der als Stiel (engl. stalk) bezeichnet wird.
Nach der genauen Struktur dieses Stiels wird seit Jahren gefahndet. Die beiden Forschergruppen entschlüsselten nun erstmals die „Stalk“-Struktur von Mx auf atomarer Ebene. Die jetzt bekannte Struktur erklärt den Aufbau von Mx und erlaubt testbare Voraussagen zur Funktionsweise des antiviralen Moleküls.
Zusammen mit Ergebnissen aus früheren biochemischen Untersuchungen wird jetzt klar, dass Mx mit der „Stalk“-Struktur eine Art Fußangel bildet, die wichtige Bestandteile des Influenzavirus in der infizierten Zelle fesselt und inaktiviert.
Dass es dennoch bei dem Auftreten neuer Grippeviren zu Epidemien oder gar Pandemien kommen kann, hängt mit der Aggressivität und Massivität dieser Erreger zusammen. Die Forscher sind zuversichtlich, mit ihren neuen Erkenntnissen über das schützende Mx-Protein die Grundlage für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente gegen die gefährlichen Influenzaviren gelegt zu haben. Sie sind ferner sicher, dass die an Mx gewonnenen Erkenntnisse auch das Verständnis für weitere Mitglieder dieser Proteinfamilie erhöhen.
Quelle:
Structural basis of oligomerisaton in the stalk region of dynamin-like MxA
S. Gao, et. al., Nature 2010, DOI:
10.1038/nature08972
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Mx-Protein wirkt aufgrund seiner fesselartigen
Struktur antiviral
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2010/apr/proteinfessel.shtm)
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