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10.08.10 Wirkprinzip von Artimisinin genauer untersucht

Artimisinin reagiert mit Flavoenzymen

Oxidation von Dihydroflavin durch Artemisinin

Abb. 1: Mechanismus der Oxidation von Dihydroflavin durch Artemisinin
Quelle: ChemMedChem

In Kombinationstherapien gegen Malaria sind Artemisinine gegenwärtig sehr effektive Wirkstoffe. Trotz intensiver Forschung blieb der molekulare Wirkmechanismus aber kontrovers. Eine genaue Kenntnis des Wirkprinzips könnte aber erlauben, effektivere Wirkstoffe zu entwickeln, die weniger Resistenzen hervorrufen. Ein diskutiertes Modell ging davon aus, dass Artemisinin mit Häm reagiert und es zur Bildung von Fe(II) und Kohlenstoff-zentrierten Radikalen kommt. Nun legt ein Forschungsprojekt von Richard K. Haynes und Diego Monti einen Mechanismus nahe, der dem bisherigen Modell entgegensteht.

"Unsere Forschung bestätigt völlig neue chemische Vorgänge, welche zur Bildung von unerwarteten Produkten führt, wie sie auch in Enzym-Nachweisen zu beobachten sind", sagt Haynes. "Die Wissenschaft wird sich von der FeII-Aktivierungs-Theorie fortbewegen müssen, die bislang dazu diente, die antimalarische Wirkung von Artimisinin zu untermauern." Grundbaustein dieser Arbeit war die Untersuchung des synergistischen Effekts des altbekannten Antimalaria Methylenblau (kurz MB) mit Artimisinin. MB ist ein Redox-aktives Molekül, das mit Redox-aktiven Enzymen des Malariaparasiten interagiert. Diese Rolle wurde auch schon für Artimisinin alleine diskutiert. MB wird durch reduzierte Flavin-Cofaktoren zu Leukomethylenblau umgesetzt, was einen Redox-Zyklus mit molekularen Sauerstoff in Gang setzt.

Eine genauere Untersuchung des Verhaltens von reduzierten Cofaktoren und Modell-Verbindungen im Zusammenspiel mit Artimisinin war daher naheliegend. So konnte nun gezeigt werden, dass Artemisinin sowohl Ein-Elektronen- als auch Zwei-Elektronen-Redox-Reaktionen mit biologisch relevanten Zielstrukturen in einem biologischen Puffer eingehen kann. Beide Reaktionen müssten biologische Konsequenzen haben. In einem nächsten Schritt wollen Haynes und Monti genauer untersuchen, welche Flavoenzyme des Parasiten empfindlich auf Artimisinine reagieren.

Quelle:

Facile Oxidation of Leucomethylene Blue and Dihydroflavins by Artemisinins: Relationship with Flavoenzyme Function and Antimalarial Mechanism of Action
R. K. Haynes, et. al., ChemMedChem 2010. DOI: 10.1002/cmdc.201000225

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Wirkprinzip von Artimisinin genauer untersucht
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2010/aug/artimisinin.shtm)

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