05.01.10 Ist Protein PLD 1 ein Ziel für Wirkstoffe bei Herzinfarkt und Schlaganfällen?

Herzinfarkt und Schlaganfall effektiver therapieren

Würzburger Forscher klären Mechanismus bei der Blutgerinnung auf

Das Fehlen eines Schlüsselproteins für die Blutgerinnung, der Phospholipase D1, schützt vor Herzinfarkt und Schlaganfall ohne den lebenswichtigen Prozess selbst zu beeinflussen. Das fanden Würzburger Wissenschaftler um Prof. Dr. Bernhard Nieswandt vom Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg heraus. Damit könnte das Protein zukünftig eine wichtige Rolle bei der Therapie einnehmen, denn die meisten bisher verfügbaren Medikamente erhöhen die Gefahr unkontrollierter Blutungen und erschweren deshalb die Therapie.

Abb. 1: Eine Maus, die das Protein PLD 1 produziert, bildet nach einer Gefäßschädigung einen Blutpfropf aus, der das Gefäß verschließt. (Querschnitt durch eine Bauchschlagader)
Quelle: Rudolf-Virchow-Zentrum

Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall sind das größte Gesundheitsproblem in westlichen Gesellschaften. Durchblutungsstörungen in Arterien sind hierfür eine der wichtigsten Ursachen. Diese treten auf, wenn Blutgefäße durch einen Blutpfropf verstopft werden. Ein solcher Blutpfropf entsteht an beschädigten Gefäßwänden durch die Anlagerung von Blutplättchen. Gelangen diese an eine beschädigte Stelle, so werden sie von der Gefäßwand aktiviert und verändern ihre Form und Oberflächeneigenschaften so, dass sie sich aneinander und an der Wand des Blutgefäßes festkleben können. Ist der Blutpfropf so groß, dass er das gesamte Gefäß verschließt, kann das nachfolgende Gewebe nicht mehr durchblutet werden. Besonders tragisch ist das im Herzen, dem Gehirn oder der Lunge. Es kommt zum Herzinfarkt, Schlaganfall oder zu einer Lungenembolie.

Durchblutungsstörungen werden daher schon früh mit leichten Blutverdünnern wie Aspirin behandelt, beim Infarkt können in manchen Fällen stark wirksame Medikamente die Blutpfropfen auflösen. Doch alle bisher verfügbaren Medikamente beeinflussen auch immer die normale Blutstillung, die lebenswichtig ist, um uns bei Verletzungen vor einem unkontrollierten Blutverlust zu schützen. Denn krankhafte und gesunde Blutstillung laufen im Körper über sehr ähnliche Mechanismen. Als Nebenwirkungen sind daher eine erschwerte Stillung von blutenden Wunden und bei starken Medikamenten innere Blutungen bekannt. Seit einigen Jahrzehnten suchen Wissenschaftler daher nach kleinsten Unterschieden zwischen dem Ablauf der normaler Blutgerinnung und der Entstehung krankhafter Gefäßverschlüsse.

Abb. 2: In der Schlagader einer Maus, die das Protein PLD 1 nicht bildet, kann nach Gefäßschädigung kein Blutpfropf gebildet werden. (Querschnitt durch eine Bauchschlagader)
Quelle: Rudolf-Virchow-Zentrum

Einen wichtigen Unterschied zeigen die Würzburger Wissenschaftler um Bernhard Nieswandt in ihrer aktuellen Studie. In den Arterien, in denen ein krankhafter Blutpfropf besonders gefährlich ist, werden stabile Pfropfen nur mit Hilfe des Enzyms Phospholipase D 1 (PLD 1), das sich in den Blutplättchen befindet, gebildet. Das haben die Wissenschaftler herausgefunden, indem sie die Produktion des Enzyms in Mäusen gezielt verhinderten und deren Blutgerinnung mit gesunden Mäusen verglichen. Außerhalb des Körpers untersuchten sie die Ausbildung eines Blutpfropfs in nachgebildeten Blutgefäßen verschiedener Größe. Um die Wirkung auf den gesamten Organismus zu bestimmen, lösten sie Verletzungen in der Hauptschlagader aus, wie sie bei krankhaft veränderten Gefäßen auftreten. Die Mäuse ohne PLD 1 bildeten keine großen Blutpfropfen aus und waren zum Großteil vor Infarkt und Schlaganfall geschützt.

Interessant ist, dass PLD 1 besonders für die krankhafte Blutgerinnung wichtig zu sein scheint, für die normale Blutgerinnung aber nicht unbedingt benötigt wird. Im verletzten Gefäß aktiviert es so genannte Integrine auf der Oberfläche der Blutplättchen, wenn sich bereits einige Plättchen an die Gefäßwand geheftet haben. Das aktivierte Integrin ist eine Art Klebstoff, der die Plättchen dann noch einmal untereinander verklumpt und den Pfropf stabilisiert. In den Arterien, in denen die meisten akut lebensgefährlichen Blutpfropfen entstehen, nimmt PLD 1 eine Schlüsselrolle ein und ist daher besonders interessant für einen möglichen Therapieansatz. "In den Arterien wirken auf die Blutplättchen sehr viel höhere Scherkräfte ein als in den Venen, die die Plättchen stark aktivieren, gleichzeitig aber die Entstehung eines Pfropfens erschweren. Daher scheint PLD 1 hier als eine Art Verstärker wichtig zu sein, damit sich die Plättchen überhaupt untereinander verklumpen können", so Bernhard Nieswandt. Diesen Verstärker könnten die Wissenschaftler blockieren und damit Durchblutungsstörungen und den Gefäßverschluss verhindern, ohne die normale Blutgerinnung zu beeinflussen..

Quelle:

Impaired aIIbb3 integrin activation and shear-dependent thrombus formation in mice lacking phospholipase D1
M. Elvers, et. al., Sci. Signal. 2010, DOI: 10.1126/scisignal.2000551

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Ist Protein PLD 1 ein Ziel für Wirkstoffe bei Herzinfarkt und Schlaganfällen?
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2010/jan/schlaganfall.shtm)

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