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07.01.10 Wichtige Rolle von Protein Sufu im Fettstoffwechsel

Körperwärme statt Körperfett

Wie hedgehog Mäuse schlank macht

Forscher am Institut für Molekulare Biotechnologie haben einen Stoffwechselweg aufgeklärt, der die Bildung von Fettzellen reguliert. Durch Eingriffe in den Signalweg kann bei Mäusen die Bildung von weißem Fett unterdrückt werden. Das Wissenschaftsmagazin Cell veröffentlicht die Erkenntnisse als “Article of the Future”.

Abb. 1: Abbildung der Sufu-knockout Maus (dünn) im Vergleich zur Wildtyp-Maus (ein Zwillingsbruder!).
Quelle: Pospisilik, IMBA

Können Fliegen dick werden? Die Antwort ist ja. Fliegen besitzen eine Art Fettgewebe und sind uns auch sonst recht ähnlich, teilen sie doch etwa 70 Prozent ihrer genetischen Ausstattung mit dem Menschen. Dies ist einer der Gründe, warum Molekularbiologen das Insekt mit Vorliebe als Modell für Genstudien heranziehen.

Am Wiener Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) der österreichischen Akademie der Wissenschaften gibt es zu diesem Zweck einen ganz besonderen Schatz. Gemeinsam mit dem IMP unterhält das Institut eine weltweit einzigartige Sammlung von über zwanzigtausend genetisch veränderten Fliegenstämmen der Gattung Drosophila. Eine ausgeklügelte Technik erlaubt es, jedes beliebige Gen in jedem gewünschten Gewebe der Tiere auf seine Funktion hin zu untersuchen.

Die Suche nach den Fettgenen

Andrew Pospisilik und Daniel Schramek aus der Gruppe von IMBA-Direktor Josef Penninger nutzten die Sammlung, um gezielt nach Genen zu suchen, die am Fettstoffwechsel beteiligt sind. Ein Screen über das komplette Genom – der erste dieser Art – lieferte 500 Kandidatengene, die in Fettgewebe, Gehirn-, Muskel- oder Leberzellen aktiv sind und in den Fettmetabolismus eingreifen.

Als aussichtsreichsten Treffer identifizierten die Forscher ein Gen mit dem Namen hedgehog, dessen Aktivität sich beim erwachsenen Tier nur im Fettgewebe bemerkbar macht. Eine Überraschung für den Physiologen Andrew Pospisilik, doch für Entwicklungsbiologen ist hedgehog ein alter Bekannter. Das Gen steuert wichtige Entwicklungsprozesse im Embryo.

Abb. 2: MRI-scan der beiden Mäuse, bei dem die Fettverteilung (hell) gut zu sehen ist.
Quelle: Esterbauer, MUW

Vom guten und vom schlechten Fett

Um die Wirkungsweise des hedgehog-Signalwegs im Detail zu untersuchen, mussten die IMBA-Forscher den Modellorganismus wechseln. Fliegen bezitzen zwar Fettgewebe, doch es fehlt ihnen eine für höhrere Tiere wichtige Differenzierung. Der Säugetierkörper weist neben mehr oder weniger reichlich weißem Fett auch eine kleinere Menge an braunem Fett auf, relativ viel davon findet sich beim Neugeborenen. Braune Fettzellen sind durch ihre sehr zahlreichen Mitochondrien imstande, Nahrungsfett zu verbrennen und direkt in Wärme umzuwandeln. Weißes Fettgewebe dient in erster Linie als – oft unerwünschter – Fettspeicher.

Um den Verhältnissen beim Menschen möglichst nahe zu kommen, studierte Andrew Pospisilik die Funktion von hedgehog in kultivierten Mauszellen. In enger Zusammenarbeit mit Harald Esterbauer von der Medizinischen Universität Wien konnte er nachweisen, dass die von hedgehog ausgehende Signalkaskade die Bildung von weißen Fettzellen aus Vorläuferzellen unterdrückt.

Hedgehog macht Mäuse schlank

Komplexe Stoffwechselprozesse können jedoch nur in lebenden Organismen vollständig entschlüsselt werden. In Kooperation mit Chi-chung Hui von der Universität Toronto gelang es den Wiener Forschern, Mäuse genetisch so zu verändern, dass die Wirkung von hedgehog im Fettgewebe verstärkt wurde. Der Trick bestand darin, einen Hemmstoff von hedgehog namens Sufu gezielt auszuschalten. Der Effekt der Manipulation war nicht zu übersehen: die heranwachsenden Mäuse blieben auffällig schlank, waren dabei aber völlig gesund. Um die Fettverteilung sichtbar zu machen, schoben die Forscher die Tiere in einen Magnetresonanztomographen an der Wiener Universitätsklinik. Das überraschende Ergebnis der Untersuchung: die schlanken Mäuse besaßen praktisch kein weißes Fettgewebe, das braune Fett war jedoch normal entwickelt.

Weitere Untersuchungen, unter anderem durch Fritz Aberger an der Universität Salzburg, lieferten ein schlüssiges Bild der molekularen Vorgänge: der hedgehog-Signalweg hemmt tatsächlich die Bildung weißer Fettzellen, ohne dabei die Bildung brauner Fettzellen zu beeinflussen. Dieses verbleibende Gewebe ist auch imstande, die hormonaktive Rolle des Fettgewebes ausreichend zu erfüllen. Ganz ohne Fett würde die durch Insulin gesteuerte Regulation des Blutzuckers zusammenbrechen.

Für Andrew Pospisilik, der gemeinsam mit Harald Esterbauer das vom WWTF geförderte Projekt „Von der Fliege zum Menschen“ leitet, ist die Entdeckung eine Sensation. „Fast alle bisher gefundenen Fett-Regulatoren beeinflussen weißes und braunes Fett gleichermaßen. Mit hedgehog haben wir eines der ersten Moleküle gefunden, das ganz gezielt nur weißes Fett reduziert.“

Abb. 2: SUFU
Quelle: PDB.org, 10.2210/pdb1m1l/pdb

Fett verbrennen statt Fett speichern?

Neben der Begeisterung über die grundlegenden Erkenntnisse schwingt auch die Hoffnung auf einen therapeutischen Nutzen der Entdeckung mit. Denkbar wäre, durch Aktivierung von hedgehog auch beim Menschen die Fettverteilung in Richtung braunes Fett zu verschieben. Hierzu könnte Sufu auch durch einen niedermolekularen Wirkstoff inhibiert werden. Das Potenzial einer möglichen medizinischen Anwendung ist jedenfalls enorm. Immerhin sind rund eine Milliarde Menschen übergewichtig, ein Drittel davon krankhaft adipös. Die Nahrungsenergie in Körperwärme zu verwandeln anstatt in Fettpolster ist gerade zu dieser Jahreszeit eine attraktive Vorstellung.

Andrew Pospisilik betont aber auch, dass der hedgehog-Signalweg bei diversen Krebsarten eine Rolle spielt und Kenntnisse zu den genauen Zusammenhängen auch hier von Nutzen sein könnten (Bsp. eines Hemmers des Hedgehog-Signalwegs).

Quelle:

Drosophila genome-wide obesity screen reveals Hedgehog as a determinant of brown versus white adipose cell fate
Pospisilik et al., Cell 2010, DOI: 10.1016/j.cell.2009.12.027

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Wichtige Rolle von Protein Sufu im Fettstoffwechsel
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2010/jan/sufu.shtm)

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