19.01.10 Strukturaufklärung von VEGF und Rezeptor

Den Lebensnerv des Tumors treffen

Schweizerisch-Finnisches Forschungsteam klärt dreidimensionale Struktur eines wichtigen Zieles für Krebsmedikamente auf

Abb. 1: Struktur der Bindungsstelle zwischen VEGF-Molekül und Rezeptor.
Quelle: PSI

Um wachsen zu können, muss ein Krebstumor von Blut- und Lymphgefässen durchzogen sein, die ihn mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen und durch die der in der Zelle entstehende Abfall entsorgt werden kann. Um sich diese Versorgung zu sichern, senden Tumore Botenstoffe aus, die umliegende Gefässe veranlassen, sich zu verzweigen und in den Tumor hineinzuwachsen. Einen wichtigen Schritt zum besseren Verständnis der molekularen Vorgänge bei der Gefässbildung in Tumoren haben nun Forschende des Paul Scherrer Instituts und des Biomedicum in Helsinki, Finnland gemacht. Sie haben die Struktur der Bindungsstelle aufgeklärt, an der sich ein Botenstoffmolekül mit dem entsprechenden Rezeptor auf der Zelloberfläche verbindet. Durch diese Verbindung wird das Wachstum der Lymphgefässe angeregt.

Vor ca. 20 Jahren hat der amerikanische Mediziner Judah Folkman eine neuartige Tumortherapie vorgeschlagen, bei der durch gezielte Blockierung des Wachstums der Tumorblutgefässe - der Angiogenese - der Tumor ausgehungert und so indirekt an seiner Ausbreitung gehindert würde. Ein auf diesem Konzept bestehender Therapieansatz wurde in der Zwischenzeit entwickelt und wird bereits klinisch angewendet. Um dieses Verfahren optimieren zu können, ist es wichtig, die genauen molekularen Vorgänge zu verstehen, die hinter der Bildung der Gefässe stehen. Dazu haben Forscher aus der Schweiz und aus Finnland nun einen entscheidenden Beitrag geleistet.

Moleküle, die für das Wachstum von Gefässen verantwortlich sind, werden von Fachleuten mit der Abkürzung VEGF (vascular endothelial growth factor) bezeichnet. Das untersuchte Molekül, das das Wachstum von Lymphgefässen anregt, heisst VEGF-C. VEGF-C ist ein Protein, das als hochkomplexes Biomolekül aus tausenden von Atomen besteht. Es wird aktiv, in dem es sich mit dem Ende eines Rezeptors verbindet, das in der Membran einer lebenden Zelle eingebaut ist. Die Bindung von VEGF an den Rezeptor bewirkt eine Veränderung der Struktur dieses Membranproteins, wodurch auf der Innenseite der Zellmembran chemische Reaktionen ausgelöst werden. Im hier untersuchten Fall wird die Zelle angeregt, sich zu teilen und so am Wachstum neuer Blut- und Lymphgefässe teilzuhaben.

Damit die Kombination von Signalmolekül und Rezeptor richtig funktioniert, müssen wie Schlüssel und Schloss zusammenpassen - das heisst, tausende von Atomen müssen korrekt im dreidimensionalen Raum angeordnet sein. Um diese Struktur im Detail zu bestimmen, haben die Forschenden die Moleküle an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz (SLS) des Paul Scherrer Instituts untersucht. Dieser Teilchenbeschleuniger mit 288 Metern Umfang erzeugt besonders intensives Röntgenlicht, mit dem unter anderem die Struktur komplexer Proteine aufgeklärt werden kann.

Die genaue Kenntnis der dreidimensionalen Struktur kann in der Zukunft für die weitere Entwicklung neuer Wirkstoffe verwendet werden, die diese Rezeptoren gezielt blockieren. So können Medikamente das Wachstum der Gefässe verhindern und den Tumor aushungern.

Quelle:

Structural determinants of growth factor binding and specificity by VEGF receptor 2
V.-M. Leppänen, et. al., PNAS 2010, DOI: 10.1073/pnas.0914318107

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Strukturaufklärung von VEGF und Rezeptor
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2010/jan/tumorwachstum.shtm)

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