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18.06.10 Reiche Ausbeute an Wirkstoffen aus afrikanischen Pflanzen

Pflanzliche Wirkstoffe gegen Krebs und Malaria

Afrikanische Pflanzen aus der Familie der Affodill-Gewächse enthalten interessante Naturstoffe

Professor Gerhard Bringmann von der Universität Würzburg erforscht diese Naturstoffe, von denen einige im Laborversuch gegen den Malaria-Erreger und Tumorzellen wirken. Seine Arbeitsgruppe kooperiert dabei mit den Universitäten Johannesburg (Südafrika) und Nairobi (Kenia). Das afrikanisch-deutsche Forschungsteam hat aus den Pflanzen mehrere potenzielle Wirkstoffe gegen Tumoren und den Malaria-Erreger isoliert und ihre chemischen Strukturen aufgeklärt. Die medizinisch interessanten Stoffe sind Phenylanthrachinone, die als Atropisomere vorkommen.

Abb. 1: Knipholon-artige Phenylanthrachinone aus afrikanischen Heilpflanzen der Gattungen Kniphofia und Bulbine (Asphodelaceae)
Quelle: Gerhard Bringmann, Doris Feineis, Uni Würzburg

Die axial-chiralen Phenylanthrachinone vom Typ des Knipholons (s. Abbildung 1), z.B.aus der Fackellilie Kniphofia foliosa, zählen zu den wenigen konstitutionell wirklich unsymmetrischen Biarylen). Bei diesen ungewöhnlichen Naturstoffen ist das Anthrachinon-Grundgerüst in Position 4 mit einer Acetylphloroglucin-Einheit verknüpft; die beiden Molekülhälften lassen sich auf das aus verschiedenen höheren Pflanzen und Mikroorganismen bekannte Anthrachinon Chrysophanol und auf den phenolischen Baustein Xanthoxylin zurückführen. Eine Fülle unterschiedlicher Strukturen wurden bislang entdeckt, so u.a. Seitenketten-hydroxylierte Verbindungen wie etwa Gaborochinon A, Strukturen mit einem Zuckerrest wie etwa Bulbinelonesid D, dimere Phenylanthrachinone wie das Joziknipholon A, oder auch sulfatierte Vertreter dieser Substanzklasse mit invertierter Achsenkonfiguration.

Zum regio- und stereoselektiven Aufbau axial-chiraler Biarylverbindungen wurde in der Bringmann-Gruppe eine konzeptionell neuartige Synthesemethode, das sog. Lactonkonzept, entwickelt. Unter Anwendung dieses Verfahrens wurde eine erste, zudem atropselektive Totalsynthese von Knipholon und verwandten Phenylanthrachinonen realisiert. Hierbei werden die beiden Aromatenbausteine 1 und 2 zunächst über eine Esterbrücke vorfixiert (vgl. Intermediat 3) und anschließend Palladium-katalysiert intramolekular zu dem noch konfigurativ labilen Biaryllacton 4 gekuppelt. Dessen atropselektive Ringöffnung gelingt so, dass aus ein- und derselben Vorstufe 4 atrop-enantiodivergent der Alkohol (M)-5 oder, wahlweise, sein Atropisomer (P)-5 mit hoher asymmetrischer Induktion erhalten werden kann - je nach dem eingesetzten Oxazaborolidin-Reagenz-Enantiomer. Ausgehend von dem ‚richtig‘ konfiguierten Ringöffnungsprodukt (M)-5 gelangt man in wenigen Standardschritten zu Knipholon und zu seinem ebenfalls natürlich vorkommenden 6‘-O-Methylether.

Abb. 2: Erste, zudem stereoselektive Totalsynthese von Knipholon und weiteren natürlich vorkommenden Phenylanthrachinonen wie 6‘-O-Methylknipholon unter Anwendung des Lactonverfahrens.
Quelle: Gerhard Bringmann, Doris Feineis, Uni Würzburg

Aktiv gegen Leukämie und Malaria

Da die Phenylanthrachinone strukturelle Ähnlichkeiten zu bereits bekannten Anti-Tumor-Wirkstoffen aufweisen, lag die Vermutung nahe, dass die Verbindungen gegen Krebszellen aktiv sein müssten. „In Labortests zeigten die Stoffe, etwa das Knipholon, zum Teil ganz exzellente Wirkungen gegen bestimmte Leukämiezellen“, so Bringmann. Der Effekt sei durchaus vergleichbar mit dem von Etoposid, einer Substanz, die in der Krebstherapie etabliert ist.

Abb. 3: Etoposid (CAS: 33419-42-0)

Aufgefallen sind einige der Naturstoffe bei Testreihen im Labor auch dadurch, dass sie gegen den Malaria-Erreger Plasmodium falciparum wirken.

Strukturen aufgeklärt, Synthesen realisiert

Die Würzburger Naturstoffchemiker haben sich in den vergangenen Jahren intensiv damit beschäftigt, die genaue dreidimensionale Struktur der Phenylanthrachinone aufzuklären und sie synthetisch herzustellen. Stolz verweist Bringmann zudem auf die erstmalige Laborsynthese einer ganzen Serie von Knipholon-ähnlichen Wirkstoffen.

„Durch unsere Arbeiten ist die Zahl der bekannten Phenylanthrachinone von fünf auf über 20 gestiegen“, sagt der Würzburger Professor. „Noch lange sind nicht alle Schätze gehoben, die die Affodill-Gewächse für uns parat halten“, sagt Gerhard Bringmann. Laufende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Pflanzen gleich vier Phenylanthrachinon-Moleküle quasi zu einem „Riesenmolekül“ zusammenbauen können. Dieses sei besonders spannend. Wegen seiner speziellen räumlichen Struktur kann es möglicherweise mit Enzymen oder der Erbsubstanz DNA in Wechselwirkung treten – eine günstige Eigenschaft für potenzielle medizinische Anwendungen. Doch immer noch seien die Inhaltsstoffe vieler Kniphofia- und Bulbine-Arten gar nicht oder unzureichend erforscht. Das zu ändern, ist ein zentraler Ansatzpunkt des Dreiecksprojektes Johannesburg – Nairobi – Würzburg.

Spezialgebiete der afrikanischen Partner

Die südafrikanischen Partner um Professor Ben-Erik Van Wyk in Johannesburg beschäftigen sich mit der botanischen Verwandtschaft und der taxonomischen Einordnung der Pflanzen – sie gelten auf diesem Gebiet als die Weltexperten schlechthin. Der wechselseitige Austausch mit den Südafrikanern steht noch am Anfang. Gegenseitige Gastbesuche mit den kenianischen Partnern aus der Gruppe von Professor Abiy Yenesew sind seit längerem etabliert. Die Gruppe will das Wissen aus der traditionellen Volksmedizin und Ergebnisse der pflanzenchemischen Forschung zusammenführen und damit einen Beitrag zur pharmazeutischen Erschließung afrikanischer Heilpflanzen leisten. Fast 100 Pflanzenarten haben die kenianischen Forscher bislang zusammengetragen und botanisch charakterisiert. Etwa 25 davon haben sie in einem gemeinsamen Projekt, gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), in den Laboratorien in Nairobi und in Würzburg pflanzenchemischen Analysen unterworfen. Dabei wurden unter anderem neue Phenylanthrachinone aus Kniphofia- und Bulbine-Arten entdeckt und strukturell aufgeklärt.

Weiter Weg zu neuen Medikamenten

Der Weg hin zur Entwicklung neuer Medikamente allerdings ist weit und schwierig, zeitaufwändig und kostenintensiv. „Noch ist nicht absehbar, ob die Phenylanthrachinone den Sprung in die pharmazeutische Entwicklung und letztendlich in die klinische Prüfung schaffen werden“, so Bringmann. Dennoch will der Dreiecksverbund Johannesburg – Nairobi –Würzburg weitere potenzielle Arzneistoff-Kandidaten identifizieren. Solche Kooperationsprojekte sind wichtig: Seit Jahren stagniert laut Bringmann die Zahl der neu zugelassenen Medikamente, obwohl der Bedarf an neuen Wirkstoffen und Therapiekonzepten enorm hoch ist. Alleine an Malaria und Krebs sterben jährlich Millionen von Menschen.

Kontakt:

Prof. Dr. Gerhard Bringmann, Institut für Organische Chemie der Universität Würzburg, T (0931) 31-85323, bringman [at] chemie.uni-wuerzburg.de

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Reiche Ausbeute an Wirkstoffen aus afrikanischen Pflanzen
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2010/jun/knipholon.shtm)

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