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24.06.10 Metyrapon hilft, innere Uhren bei Jetlag umzustellen

Wider den Jetlag

Der Wirkstoff Metyrapon beeinflusst die Kortikosteron-Synthese und ermöglicht eine schnellere Anpassung an einen verschobenen Tag-/Nachtrhythmus

Eine Reise über mehrere Zeitzonen lässt unsere innere Uhr verrückt spielen. Wir fühlen uns matt und angespannt, der Schlafrhythmus ist aus dem Takt. Wie Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie jetzt an Mäusen zeigen konnten, gleichen sich die Uhren der einzelnen Organe unterschiedlich schnell an die neue Zeit an. Die Folge: Physiologische Vorgänge laufen nicht mehr koordiniert ab. Eine Schlüsselrolle spielt dabei die Nebenniere. Schalteten die Forscher die Nebennieren-Uhr aus oder manipulierten die Kortikosteron-Synthese der Nebenniere mithilfe von Metyrapon, passten sich die Nager schneller an den verschobenen Tag-/Nachtrhythmus an. Diese Erkenntnisse eröffnen einen neuen Weg zur Hormontherapie bei Jetlag oder Schichtarbeit.

Abb. 1: Metyrapon (CAS: 54-36-4)

Ob Profi-Fußballer bei der WM oder Sommerurlauber - wer mit dem Flieger mehrere Zeitzonen überquert, leidet in den ersten Tagen danach unter typischen Symptomen. Tagsüber lähmt uns bleierne Müdigkeit, nachts wälzen wir uns hellwach im Bett. Viele Körperfunktionen sind zum falschen Zeitpunkt aktiviert - ein klarer Fall von Jetlag. Unsere "innere Uhr", die noch im alten Rhythmus von Tag und Nacht schlägt, muss sich erst wieder an die neue äußere Zeit anpassen. Doch es funktioniert: Nach ein paar Tagen "ticken" wir wieder synchron zur Außenwelt.

Die Probleme, die bei Jetlag auftreten, sind ein anschauliches Beispiel dafür, wie äußere Einflüsse unser inneres Uhrwerk stören können. Ein ganzes Netz molekularer Uhren in den verschiedenen Organen koordiniert die physiologischen Vorgänge des Körpers wie Herzschlag, Temperatur, Schlafbedürfnis oder Hormonhaushalt bis hin zu unserem Verhalten. Alle diese Uhren stehen unter der Kontrolle eines zentralen Taktgebers im hypothalamischen Nukleus Suprachiasmatikus (SCN), der alle anderen "peripheren" Uhren mit der Außenwelt synchronisiert. Auf molekularer Ebene basieren alle Uhren auf einer Handvoll von "Uhren"-Genen und Proteinen, die sich wechselseitig regulieren und so ein molekulares Zeitsignal im zirkadianen (von lat. circa, ungefähr und dies, der Tag) Rhythmus erzeugen.

Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie haben jetzt erstmals systematisch untersucht, wie sich einzelne "Uhren"-Gene und innere Uhren der Organe bei Jetlag wieder mit der neuen Zeit synchronisieren. Die Ergebnisse haben die Forscher überrascht. "Die inneren Uhren und die "Uhren"-Gene der Organe passen sich unterschiedlich schnell an die veränderten äußeren Einflüsse an", sagt Gregor Eichele, Leiter der Abteilung Gene und Verhalten. "Das gesamte Räderwerk scheint bei Jetlag aus dem Rhythmus zu geraten. Als Folge sind zahlreiche physiologischen Vorgänge nicht mehr koordiniert".

Nebennieren-Uhr stabilisiert den Ist-Zustand

Wie die Göttinger Forscher herausfanden, spielt die Uhr der Nebenniere bei der Anpassung an einen neuen Tag-/Nachtrhythmus eine Schlüsselrolle. Schalteten die Wissenschaftler bei Mäusen die Nebennieren-Uhr ab, passten sich die Nager in ihrem Verhalten schneller an die neue Zeit an. Die nachtaktiven Tiere drehten früher wieder im Gleichklang mit der äußeren Zeit im Laufrad ihre Runden. Eine funktionierende Nebennieren-Uhr hält den Organismus somit zeitlich stabil und bremst eine zu schnelle Anpassung des zentralen Taktgebers im SCN. Physiologisch macht das durchaus Sinn. Sporadische Lichtveränderungen - ein schwarzer Gewitterhimmel oder ein dunkler Kinosaal - bringen nicht gleich das ganze Uhrwerk aus dem Gleichgewicht. Bei Jetlag wird jedoch genau dies zum Problem.

Damit Mäuse Jetlag besser überwinden, muss aber nicht gleich die ganze Nebennieren-Uhr ausgeschaltet werden. Die Experimente der Göttinger Forscher machen Hoffnung, dass es auch schonender geht. Die Nebenniere produziert eine Reihe wichtiger Hormone, darunter Adrenalin und Noradrenalin sowie Kortikosteron (Kortisol beim Menschen). Ihr Steuerwerk - die innere Uhr - abzuschalten, wäre daher nicht ratsam. "Für eine schnellere Anpassung unserer Nager bei Jetlag war vor allem die tageszeitabhängige Ausschüttung des Kortikosterons entscheidend", erklärt Eichele. Gaben die Wissenschaftler Mäusen den Wirkstoff Metyrapon, verschob sich ihr Kortikosteron-Rhythmus - und darüber ihr Schlaf-/Wachrhythmus. "Erhielten Mäuse zum richtigen Zeitpunkt vor dem Jetlag Metyrapon, passten sich die Nager schneller an einen verschobenen Tag-/Nachtrhythmus an. Während das häufig verwendete "Schlafhormon" Melatonin primär müde macht und daher besser bei Ost- als bei Westflügen geeignet ist, lässt sich mit Metyrapon die innere Uhr von Mäusen sowohl vor- als auch zurückdrehen", erklärt die Nachwuchswissenschaftlerin Silke Kießling.

Neue Therapiewege

Die Erkenntnisse der Göttinger Wissenschaftler könnten einen ganz neuen Weg eröffnen, um zukünftig Jetlag zu therapieren. Metyrapon ist als Medikament bereits zugelassen, um eine Überproduktion von Gluko- und Mineralkortikoiden zu behandeln. Doch ob eine Einnahme von Metyrapon bei Jetlag sinnvoll ist und frei von Nebenwirkungen, müssen "Feldversuche" und Tests im Schlaflabor erst zeigen. "Unsere Ergebnisse aus dem Mausmodell sind nicht ohne Weiteres auf den Menschen übertragbar", betont Forschungsgruppenleiter Henrik Oster. "Mit unseren Mausmutanten haben wir zwar ein hervorragendes System in der Hand, um nach chronobiologisch wirksamen Substanzen zu fahnden. Doch ob diese beim Menschen genauso wirksam sind wie bei einem nachtaktiven Tier wie der Maus, müssen klinischen Studien erst bestätigen.

Quelle:

A role for adrenal glucocorticoids in the circadian resynchronization during jet lag in mice
S. Kiessling, et. al., J. Clin. Invest. 2010. DOI: 10.1172/JCI41192

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Metyrapon hilft, innere Uhren bei Jetlag umzustellen
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2010/jun/metyrapon.shtm)

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