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14.03.10 Dioxygenasen katalysieren O-Demethylierung in der Biosynthese von Morphin

Unbekannte Enzyme in Morphin-Biosynthese identifiziert

Nichthäm-Dioxygenasen sind für Demethylierungen verantwortlich

Zwei bislang unbekannte Enzyme in der pflanzlichen Biosynthese von Morphin konnten von der Arbeitsgruppe um Peter J. Facchini von der Universität Calgary (Canada) identifiziert werden. Die Publikation der wissenschaftlichen Arbeit in Nature könnte helfen, eine gesteigerte Produktion des schmerzlindernden Wirkstoffes und seiner Analoge zu ermöglichen.

Abb. 1: Die Morphin-Biosynthese in einer Opiumkapsel kann zwei Wege von Thebain zu Morphin durchlaufen. O-Demethylierung auf Position 6 ist katalysiert durch das Enzym T6ODODM, wohingegen O-Demethylierung auf Position 3 durch CODM katalysiert wird. Thebain kann also entweder zu Neopinon oder Oripavin demethyliert werden. Neopinon lagert in wässriger Lösung in einem weiten pH-Bereich spontan zum stabileren Codeinon um. Unter physiologischen Bedingungen wird Codeinon anschliessend von der NADPH-abhängigen Codeinon-Reduktase (COR) zum Codein reduziert. Das Enzym CODM übernimmt die Demethylierung zum Morphin. Beim Weg über Oripavin erfolgt eine Demethylierung durch T6ODODM zum Morphinon und anschliessend die Reduktion durch COR zum Morphin.
Quelle: Peter. J. Facchini, Nature Chemical Biology

Morphin wird in der Opiumkapsel über mehrere Schritte und über zwei unterschiedliche Wege hergestellt, aber bislang waren zwei Enzyme, welche Demethylierungsschritte katalysieren, völlig unbekannt. Jillian Hagel und Peter Facchini nutzten pflanzliche Mutanten für Ihre dedektivische Puzzlearbeit, welche hohe Konzentrationen von Thebain und Oripavin anreichern, die teilweise spezifisch mittels chemischer Mutation für die Produktion von Thebain gezüchtet wurden und kein Morphin enthalten. In solchen Pflanzen ist das Enzym defekt, welches für die O-Demethylierung in Position 6 verantwortlich ist. Facchini verglich das Transkriptom (also alle in RNA umgeschriebene DNA) von 4 unterschiedlichen Pflanzen-Varianten mittels eines cDNA-Microarrays. Nach Identifikation von interessanten Sequenzen, darunter solche mit Motiven, die im fertigen Protein Fe(II) binden, wurden rekombinante Proteine in Escherichia Coli hergestellt, deren Funktion mittels LC-MS-Analyse von Reaktionen mit den natürlichen Substraten aufgeschlüsselt wurden.

Die nun identifizierten Enzyme sind zwei Nicht-Häm Dioxygenasen. Sie sind die bislang einzigen 2-Oxoglutarat/Fe(II)-abhängigen Enzyme, die als Katalysatoren für eine Demethylierung identifiziert wurden. Diese Entdeckung vervollständigt zum einen den Biosynthese-Pfad zu Morphin, ermöglicht aber auch völlig neue, optimierte Strategien, um Morphin und verwandte Verbindungen biotechnologisch herstellen zu können.

Quelle:

Dioxygenases catalyze the O-demethylation steps of morphine biosynthesis in opium poppy
J. M. Hagel, et. al., Nat. Chem. Biol. 2010, DOI: 10.1038/NCHEMBIO.317

Bitte zitieren Sie die Seite wie folgt:

Dioxygenasen katalysieren O-Demethylierung in der Biosynthese von Morphin
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2010/mae/morphin.shtm)

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