31.03.10 Hemmung von NMT-Enzym in Erreger der Schlafkrankheit
Wirkstoff gegen Schlafkrankheit stoppt Acyltransfer
Neuer Wirkstoff hemmt N-Myristoyltransferase (NMT) in Trypanosoma brucei - dem Erreger der Schlafkrankheit
Die Schlafkrankheit - eine Tropenkrankeit, die auch bekannt ist als "Afrikanische Trypanosomiasis" - verursacht pro Jahr 30 000 Tote. Der Parasit, der dafür verantwortlich ist, tritt hautpsächlich in Regionen der Dritten Welt auf, und wie bei anderen vergessenen Krankheiten, so fehlen auch hier wirksame und kostengünstige Medikamente, um die Krankheit zu bekämpfen.
Abb. 1: Trypanosoma in einer Blutprobe eines Patienten mit
Afrikanischer Trypanosomiasis.
Quelle: CDC ID 613, Dr. Myron G. Schultz, Centers for Disease Control and Prevention
In der aktuellen Ausgabe von Nature berichten Paul Wyatt (Universität Dundee, UK) und George Cross (Rockefeller University, USA) von der Entdeckung eines Hemmstoffes der N-Myristoyltransferase in Trypanosoma. N-Myristoyltransferasen (abgekürzt NMT) kommen allgemein in Eukaryotischen Zellen vor und dienen der posttranslationalen Modifizierung von einigen wichtigen Proteinen. Sie acylieren Glycin-Gruppen am N-Terminus, wenn bestimmte Aminosäure-Sequenzen vorliegen durch Transfer des Acyl-Restes aus einem Myristoyl-Co-A-Komplex. Dieses Amid der Myrisistinsäure (also Tetradecansäure) dient hier als fettlöslicher Anker, damit das Protein in der Zellmembran vorliegen kann.
Studien haben gezeigt, dass NMTs einige wichtige Proteine modifizieren, die in der Zelle überlebensnotwendig sind, so dass NMTs selber zu interessanten Zielen für Wirkstoffentwicklung werden. Es war aber fraglich, ob das spezifische NMT-Enzym im Erreger der Schlafkrankheit T. brucei (TbNMT) selektiv gehemmt werden kann, wenn zwei humane Isoenzyme mit ca. 75% Identität vorliegen. Dies zeigte erst ein Screen mit 62000 Verbindungen...
Ein erster Lead wurde mit einem Pyrazolsulfonamid rasch gefunden und nachfolgend optimiert. Hierzu wurden weitere Verbindungen dazugekauft und synthetisiert. Dabei konnte sowohl die Aktivität als auch die Selektivität gegenüber den humanen NMTs gesteigert werden. Die nachfolgende Graphik zeigt die "chemische Evolution" der Verbindungen, ihre EC50-Werte für die Zellproliferation des Erregers gegenüber derjeniger von humanen, MRC5-Zellen.
Abb. 2: Chemische Evolution hin zum potentesten Wirkstoff (DDD85646)
Abb. 3: Wirkstoff DDD85646 besetzt die Protein-Bindungsstelle in
NMT
Quelle: Paul Wyatt, George Cross, Nature - mit freundlicher Genehmigung
Die Forscher hoffen nun, dass Ihre Resultate Anreize bieten, noch potentere Wirkstoffe für TbNMT zu entwickeln, so dass eine kostengünstige Behandlung der Schlafkrankheit möglich wird.
Quelle:
N-myristoyltransferase inhibitors as new leads to treat sleeping
sickness
J. A. Frearson, et. al., Nature 2010, DOI:
10.1038/nature08893
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Hemmung von NMT-Enzym in Erreger der
Schlafkrankheit
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2010/mae/schlafkrankheit.shtm)
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