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12.05.10 Einfacherer synthetischer Zugang zu interessanten Anthrachinonen

Vom Farb- zum Wirkstoff

Bonner Wissenschaftler entwickeln effiziente Synthesemethode von Anthrachinon-Derivaten

Blau leuchtende Anthrachinon-Derivate, die bislang vor allem als Farbstoffe Verwendung fanden, wurden als interessante Leitstrukturen für die Wirkstoff-Entwicklung erkannt. Doch die bislang verwendeten Synthese-Protokolle erwiesen sich als Flaschenhals und verunmöglichten die schnelle Synthese von Anthrachinonen in guten Ausbeuten. Eine modifizierte Ullman-Kupplung erlaubt nun die Synthese dieser privilegierten Strukturen in kurzer Zeit im Milligramm- bis Gramm-Massstab.

 

Abb. 1: Cibacron Blue 3G-A - ein leuchtend blauer Textilfarbstoff

Anthrachinon-Farbstoffe wie Reactive Blue oder Cibacron Blue interagieren mit einer Vielzahl von Nucleotid-bindenden Proteinen, Nucleotidasen oder auch mit spezifischen RNA-Sequenzen, was sie für die Wirkstoff-Entwicklung interessant machen. Modifikationen in Position 4 sind am besten geeignet, Affinität und Selektivität für bestimmte, biologische Zielstrukturen festzulegen. Aminierungen in Position 4 wurden bislang hauptsächlich unter klassischen Ullmann-Bedingen durchgeführt:

Abb. 2: Synthese von Anthrachinon-Derivaten durch Aminierung in Position 4 und mögliche Nebenprodukte

Die Ausbeuten lagen aber oftmals unter 50%, und die Menge an Nebenprodukten gestaltete die Aufreinigung schwierig. Doch ein Patent wies den Weg, in dem anstelle von Kupfer(I)- und Kupfer(II)-Salzen Kupfer(0) Verwendung fand. Doch auch mit Kupfer(0) waren die Ausbeuten zu Beginn nicht erfreulich, konnten aber durch den Einsatz einer Mikrowelle massgeblich gesteigert werden.

Abb. 3: MW-Methode

Mit Hilfe der modifizierten Ullmann-Reaktion mit Nutzung von Mikrowellen konnten unterschiedliche Anthrachinon-Derivate in guten Ausbeuten hergestellt werden: unter anderem Wirkstoffe, die mit dem P2Y12-Rezeptor auf Blutplättchen wechselwirken und dadurch ihre Verklumpung bei Schlaganfall und Herzinfarkt verhindern könnten.

Abb. 4: Mögliche Leitstruktur eines P2Y12-Rezeptor-Antagonisten und modellierte räumliche Lage des Wirkstoffes im Rezeptor. Ki = 0.025 μM.
Quelle: Stefano Moro, University of Padova

Die neu entwickelte Methode erlaubt somit einen schnellen synthetischen Zugang zu Strukturen, die für die Wirkstoffentwicklung interessant sind, könnte sich aber auch für einen generelleren Einsatz bei Aminierungen empfehlen.

Abb. 5: Die synthetisierten Wirkstoffe zeichnen sich durch ihre intensive Färbung aus.
Quelle: Christa Müller, Universität Bonn

Quelle:

Synthesis of alkyl- and aryl-amino-substituted anthraquinone derivatives by microwave-assisted copper(0)-catalyzed Ullmann coupling reactions
Y. Baqi, et. al., Nature Protocols 2010, DOI: 10.1038/nprot.2010.63

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Einfacherer synthetischer Zugang zu interessanten Anthrachinonen
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2010/mai/anthrachinone.shtm)

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