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02.05.10 ASS beeinflusst COX-2-Regioselektivität und Aktivität bei der Oxidation von Omega-3 Fettsäuren

Aspirin beeinflusst Synthese von entzündungshemmenden Lipiden

Aspirin-Zielstruktur COX-2 produziert Reihe von antioxidativen und entzündungshemmenden Singnallipiden

Lipide, die durch die Aspirin-Zielstruktur COX-2 aus Omega-3-Fettsäuren produziert werden, haben antioxidative und entzündungshemmende Wirkung. Durch Nutzung von Massenspektrometrie konnten Bruce Freeman (Universität Pittsburgh, USA) und Kollegen vier neue Lipide nachweisen, die in Makrophagen durch Wirkung von COX-2 an zwei unterschiedlichen Omega-3-Fettsäuren synthetisiert werden. Die Zusammensetzung der Lipide wird durch die Gegenwart von Acetylsalicylsäure (ASS - engl. ASA) wesentlich beeinflusst.

Abb. 1: a) Umwandlung von Docosahexaensäure (DHA [en]) zu 13-EFOX-D6- und b) Docosapentaensäure (DPA [en]) zu 13-EFOX-D5-Verbindungen (grössere Version)
Quelle: Bruce Freeman, Nature Chemical Biology

Omega-3-Fettsäuren wie Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure werden in Verbindung gebracht mit positiven Effekten auf die Gesundheit. So ist z.B. in Hirn und Netzhautgewebe in gesunden Personen Docosahexaensäure angereichert. Docosahexaensäure ist zudem für die normale Entwicklung dieser Gewebestrukturen essentiell.

Zudem konnten wissenschaftliche Studien belegen, dass die Aufnahme von Nahrungsmitteln, die reich an Omega-3-Fettsäuren sind, den Abbau kognitiver Fähigkeiten im Alter hinauszögert, die Insulinresistenz bei Personen mit Diabetes mindert, das Herzinfarkt-Risiko verkleinert und Entzündungen hemmt. Obwohl einige positive Effekte statistisch feststehen, konnte auf molekularer Ebene nur eine vage Verknüpfung zwischen der Einnahme von z.B. Fischöl und den Effekten hergestellt werden.

Omega-3-Fettsäuren werden zu bioaktiven, oxidierten Verbindungen metabolisiert, die dann zu den beobachteten Effekten führen. Es wurden sowohl nicht-enzymatische Wege, als auch enzymatische Wege dafür verantwortlich gemacht: Lipoxygenasen, Cytochrom P450 als auch COX-2 wurden als Enzyme vorgeschlagen, die die Bildung von bioaktiven, entzündungshemmenden Lipiden katalysieren. Daraus resultieren sowohl electrophile, als auch nicht-electrophile Lipide (z.B. Resolvine und Protectine), die G-Protein-Rezeptoren aktivieren. Aber electrophile Varianten (Abk. engl: EFOX für "electrophilic oxo-derivatives")  scheinen eine breitere Zahl an Interaktionsmöglichkeiten zu besitzen. In electrophilen Derivaten ist aufgrund einer elektronenziehenden Gruppe das β-Kohlenstoff reaktiver gegenüber Nucleophilen Gruppen und kann mit Cystein- und Hystidin-Bausteinen in Proteinen reagieren. Einige electrophile Fettsäure-Derivate bilden sowohl reversible als auch nicht-reversible Addukte mit Nucleophilen durch Michael-Addition und kommen dadurch als Regulatoren für Redox-sensitive Signal-Wege in Frage.

Abb. 1: Graphische Darstellung der Vorgänge bei Entzündungen
Quelle: Bruce Freeman, Nature Chemical Biology

Die nun vorgestellte Arbeit beruht auf der Annahme, dass electrophile Varianten von Omega-3-Fettsäuren wesentlich zu den gesundheitsförderlichen Aspekten beitragen. Mit Hilfe einer neuen Massenspektrometriemethode konnte festgestellt werden, dass COX-2 in der Bildung von solchen EFOX-Verbindungen eine wesentliche Rolle einnimmt. Die Biosynthese von EFOX-Derivaten der Docosahexaensäure und Docosapentaensäure in aktivierten Makrophagen konnte nachgewiesen werden. Mehr noch: in Gegenwart von Acetylsalicylsäure als Modulator der COX-2-Aktivität, nimmt die Bildung von EFOX-Verbindungen zu.

Für EFOX-Derivate der Docosahexaensäure und der Docosapentaensäure wurde zudem ein entzündungshemmender Effekt nachgewiesen: in Gegenwart dieser Verbindungen nahmen Entzündungsindikatoren wie Cytokine und Stickstoffmonoxid ab. Diese Beobachtungen unterstützen Thesen, dass EFOX-Verbindungen massgeblich in Signalwege eingreifen und wesentlich zu den oben beschriebenen gesundheitsfördernden Effekten von Omega-3-Fettsäuren beitragen. Die Rollen von COX-2 und Acetylsalicylsäure müssen dabei besonders hervorgehoben werden, denn hiermit könnte die beobachtete Reduktion des Infarktrisikos bei Einnahme von Aspirin in Zusammenhang stehen.

Quelle:

Cyclooxygenase-2 generates anti-inflammatory mediators from omega-3 fatty acids
A. L. Gröger, et. al., Nat. Chem. Biol. 2010, DOI: 10.1038/nchembio.367

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ASS beeinflusst COX-2-Regioselektivität und Aktivität bei der Oxidation von Omega-3 Fettsäuren
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2010/mai/cox-2.shtm)

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