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17.05.10 Kooperativität trägt zur Tumorsuppressor-Aktivität von p53 bei

Zusammenarbeit führt zum Selbstmord

Wissenschaftler aus Marburg und Würzburg haben aufgeklärt, wie das Protein p53 krebsgefährdete Zellen in den Selbstmord treibt

Die Entscheidung über Leben und Tod hängt davon ab, ob mehrere p53-Moleküle zusammenwirken

Abb. 1: Molekulare Sterbehilfe: Um ein Zelltod-Programm zu starten, wirken mehrere p53-Proteine bei der Bindung an Selbstmord-Gene zusammen. Im Modell gruppieren sich vier Moleküle um die in der Mitte dargestellte DNA.
Quelle: Thorsten Stiewe, Philipps-Universität Marburg

Das Protein p53 gilt als „Wächter des Genoms“, weil es die Zellteilung unterbindet, wenn die Erbsubstanz DNA Schäden aufweist. Die teilungsbereite Zelle gewinnt dadurch Zeit, die Fehler zu beheben. Gelingt die Reparatur nicht, so startet das Protein ein Zelltod-Programm, das die krebsgefährdete Zelle aus dem Organismus entfernt. Bei Tumoren ist das zugrunde liegende Gen p53 häufig mutiert, so dass geschädigte Zellen sich ungebremst vermehren. Dem würde das funktionsfähige Protein entgegenwirken, das daher als Tumorsuppressor bezeichnet wird.

Um das Schicksal von Zellen zu bestimmen, kontrolliert das p53-Protein nachgeordnete Gene, indem es an Schalter-Sequenzen auf der DNA bindet, an so genannte Promotoren. “Bislang blieb unklar, wie die Entscheidung zwischen Überleben und Tod auf der Ebene der Bindung von p53 an Zielpromotoren getroffen wird”, schreiben die Autoren. Sie führten eine Reihe von Experimenten an Krebszellen durch, um herauszufinden, wie die Tumor-unterdrückende Funktion des Proteins mit der so genannten Kooperativität zusammenhängt. Darunter ist zu verstehen, dass p53-Moleküle umso stärker an Zielsequenzen binden, je besser sie dabei zusammenwirken.

"Die strukturelle Basis für die Kooperativität der Bindung von p53 an die DNA sind Wechselwirkungen der DNA-bindenden Proteindomänen von benachbarten p53-Molekülen. Diese Wechselwirkungen ermöglichen die Ausbildung von besonders stabilen Protein-DNA-Komplexen. Wir haben Mutationen in die Kontaktflächen der p53-Moleküle eingefügt, um diese Wechselwirkungen abzuschwächen bzw. zu verstärken. DNA, die für derart mutierte p53-Proteine kodiert, wurde dann stabil z.B. mit Hilfe von retroviralen Vektoren in das Erbgut von humanen Tumorzelllinien eingebaut, um die Auswirkungen einer veränderten Kooperativität auf die Eigenschaften der Tumorzellen zu untersuchen", so Prof. Stiewe. Wie die Forscher zeigen, vermindert dies die Bindung an Selbstmord-Gene; der Stopp der Zellteilung wird dagegen nicht beeinträchtigt. Umgekehrt lässt sich die Kooperativität auch künstlich erhöhen. Dadurch kommt es vermehrt zum programmierten Zelltod, wenn DNA-Schäden auftreten. Außerdem sprechen die Tumorzellen in diesem Fall auch besser auf Chemotherapeutika an.

„Mutationen, die die Kooperativität herabsetzen, sind genetisch mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden“, führen die Autoren aus; „Kooperativität trägt somit zur Tumorsuppressor-Aktivität von p53 bei.“ Die Wissenschaftler vermuten, dass sich ihre Erkenntnisse auch für therapeutische Zwecke nutzen lassen, um die p53-Aktivität in die gewünschte Richtung zu lenken: "Es ist daher prinzipiell denkbar, Substanzen zu entwickeln, die die Wechselwirkung von p53-Molekülen beeinflussen und so dessen Funktion abschwächen oder verstärken. So zeigen unsere Experimente, dass durch Verstärkung der Kooperativität von p53 entartete Zellen besser durch Apoptose aus dem Organismus entfernt werden können und Tumorzellen besser auf Chemotherapeutika ansprechen. Das liesse sich z.B. therapeutisch bei Patienten mit Leukämien oder Melanomen nutzen, die typischerweise keine p53-Mutationen aufweisen. Des Weiteren wäre aber auch an prophylaktische Ansätze zu denken. So könnten derartige Substanzen, die die Funktion von p53 verbessern, zur Vorbeugung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Andererseits basieren viele Nebenwirkungen klassischer Chemotherapien darauf, dass p53 im Normalgewebe aktiviert wird und dort zum Zelltod führt. Durch pharmakologische Hemmung der Kooperativität von p53 liessen sich solche Nebenwirkungen vermindern. Wir untersuchen derzeit diese Möglichkeiten an Mausmodellen mit entsprechend veränderter p53-Funktion."

Quelle:

DNA Binding Cooperativity of p53 Modulates the Decision between Cell-Cycle Arrest and Apoptosis
K Schlereth, et. al., Mol. Cell 2010, DOI: 10.1016/j.molcel.2010.02.037

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Kooperativität trägt zur Tumorsuppressor-Aktivität von p53 bei
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2010/mai/p53.shtm)

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