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18.07.11 Arbeitsweise des Spleißfaktor U2AF erforscht

Herstellung der Matrize für die Proteinproduktion

Neuer Mechanismus in der Regulation menschlicher Gene entdeckt

Um ein Protein zu bilden, muss das codierende Gen in RNA umgeschrieben und beim sogenannten Spleißen zur korrekten Matrize verkürzt werden – Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) und des Helmholtz Zentrums München haben jetzt aufgedeckt, wie das Protein U2AF diesen Prozess ermöglicht.

Abb. 1: Bild der beiden Konformationen des Proteins U2AF65, das in seiner offenen Form (rechts) die nicht benötigten Stücke einer prä-mRNA (orange) erkennt und dafür sorgt, dass sie entfernt werden. Auf diese Weise entsteht dann die fertige mRNA, die ausschliesslich die Kodierung für die Aminosäuresequenz des zu produzierenden Proteins enthält.
Quelle: Michael Sattler, Technische Universität München

Wissenschaftler der Technischen Universität München und des Helmholtz Zentrums München haben gemeinsam mit Kollegen vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg und dem Center for Genomic Regulation in Barcelona aufgedeckt, wie das Protein U2AF das Spleißen der prä-mRNA zur mRNA ermöglicht, die als Matrize für die Proteinsynthese im Körper dient.

Die Gene im menschlichen Genom liegen in einer besonderen Struktur vor: Es wechseln sich Abschnitte mit relevanten (Exons) und solche mit irrelevanten Informationen (Introns) ab. Um ein Protein herzustellen, wird von der genetischen Information (DNA) zunächst die prä-mRNA abgeschrieben. Aus dieser werden beim sogenannten Spleißen die Introns entfernt: Das Ergebnis ist eine mRNA, die nur noch aus Exons besteht. Bei diesem Prozess müssen die Introns erkannt und akkurat ausgeschnitten werden. Spleißen ist ein essentieller Schritt im zentralen Dogma der Molekularbiologie, das besagt, dass der Informationsfluss von der Erbsubstanz DNA über RNA zum Protein verläuft.

Spleißen erfordert die Zusammenarbeit verschiedener Proteine, den Spleißfaktoren. Ein solcher Spleißfaktor, U2AF, wurde von den Münchner Wissenschaftlern untersucht. Er besteht aus zwei strukturellen Modulen und bindet nahe der Schnittstelle zwischen Intron und Exon an die RNA. Prof. Dr. Michael Sattler, Direktor des Instituts für Strukturbiologie am Helmholtz Zentrum München und Professor für biomolekulare NMR Spektroskopie an der TUM, fasst zusammen, wie U2AF zum Spleißen beiträgt: „Die Raumstruktur des U2AF Proteins wechselt zwischen einer geschlossenen und einer offenen Form. Eine passende RNA-Sequenz im Intron bewirkt, dass U2AF die offene Form einnimmt, die das Spleißen aktiviert und zum Ausschneiden des Introns führt.“

Die RNA-Sequenz des Introns bestimmt dabei, wie effektiv diese Konformationsänderung ausgelöst werden kann. Die Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen der geschlossenen und der offenen Form des U2AF Proteins findet durch Selektion der offenen Form statt, die in geringer Menge schon ohne Gegenwart der RNA existiert (Konformationsselektion). Die Wissenschaftler vermuten, dass ähnliche Mechanismen der Verschiebung eines Gleichgewichts zwischen einer geschlossenen, inaktiven und einer offenen, aktiven Konformation, eine wichtige Rolle für die Regulation vieler anderer Signalwege in der Zelle einnehmen..

Quelle:

Multi-domain conformational selection underlies premRNA splicing regulation by U2AF
C. D. Mackereth, Nature 2011. DOI: 10.1038/nature10171

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Arbeitsweise des Spleißfaktor U2AF erforscht
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2011/jul/matrize.shtm)

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