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21.11.11 Schlüsselenzym des Fettstoffwechsels genauer untersucht

Forscher der Uni Graz entwerfen erstmals 3D-Modell der Lipase ATGL

Wissenschafter ist es gelungen, Einblicke in die dreidimensionale Struktur und die Funktionsweise des Proteins ATGL zu gewinnen

Haben wir Hunger oder treiben Ausdauersport, wird zusätzliche Energie benötigt, die der Körper meist aus den angelegten Fettdepots mobilisieren muss. Um diese Lager wieder zugänglich zu machen, ist das Protein ATGL („Adipose Triglyceride Lipase“) unerlässlich, das bereits 2004 von Wissenschafter der Karl-Franzens-Universität Graz entdeckt wurde. ATGL bewältigt den ersten Schritt in der so genannten Lipolyse, der Aufspaltung der gespeicherten Fette. Wissenschafter des Instituts für Molekulare Biowissenschaften der Uni Graz ist es gelungen, erste Einblicke in die dreidimensionale Struktur und die Funktionsweise des Proteins ATGL zu gewinnen.

Abb. 1: Anhand der Strukturen ähnlicher Proteine wurde diese 3D-Struktur der funktionsfähigen Domäne von ATGL (von Met1-Leu254) berechnet. Das aktive Zentrum wird hier in Rot wiedergegeben.
Quelle: Monika Oberer, PLoS ONE

Kürzung der Aminosäure-Reihe

Die ForscherInnengruppe um Ass.-Prof. Dr. Monika Oberer hat in einem ersten Schritt das Protein ATGL, welches aus 483 einzelnen Aminosäuren zusammengesetzt ist, an verschiedenen Stellen durch die Einführung von Mutationen gekürzt. In einem biochemischen Verfahren wurden diese gekürzten Varianten des Proteins dann auf den Erhalt der biologisch relevanten Eigenschaften hin untersucht. „Es zeigte sich, dass ATGL mit einer Länge von 254 Aminosäuren die kleinste Einheit des Proteins darstellt“, erklärt Oberer. „Bemerkenswert war, dass die Fähigkeit, Triglyceride zu spalten, auch in dieser Minimaldomäne bewahrt werden konnte.“ Die Experimente haben auch ergeben, dass die Andockstellen für die zur Aktivierung von ATGL wichtigsten Proteine, nämlich „CGI-58“ und „G0S2“, in der ersten Hälfte von ATGL liegen.

Ein 3D-Modell dieser kleinsten funktionsfähigen Proteindomäne, das anhand bekannter Strukturelemente verwandter Proteine errechnet wurde, kann bei der gezielten Optimierung von Pharmazeutika behilflich sein. Fettleibigkeit, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen liegen unter anderem Fettstoffwechselstörungen zugrunde und stellen in westlichen Zivilisationen Massenerkrankungen dar. Weiters wurde erst kürzlich ein Zusammenhang zwischen dem Fettstoffwechsel (und darin besonders der Aktivität von ATGL) und der krebsassoziierten Kachexie hergestellt. Durch Hemmung und Aktivierung von ATGL erhofft man sich dadurch, in diese Krankheitsverläufe positiv eingreifen zu können.

 

Abb. 2: Der Abbau von gespeicherten Fetten in Form von Triacylglycerol wird von spezifischen Enzymen vollzogen: Adipose triglyceride lipase (ATGL) katalysiert den ersten und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt und spaltet dabei Triacylglycerol in Diacylglycerol und ein Molekül freier Fettsäure (FA). Die Aktivität von ATGL wird durch das Protein CGI-58 verstärkt und durch das Protein G0S2 gehemmt. Das entstandene Diacylglycerol wird von der Hormon-sensitiven Lipase (HSL) weiter in Monoacylglycerol und ein Molekül freier Fettsäure gespalten. Im letzten Schritt spaltet dann Monoglyzerid Lipase (MGL) das Monoacylglycerol in Glycerol und eine weitere freien Fettsäure.

Quelle:

The Minimal Domain of Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) Ranges until Leucine 254 and Can Be Activated and Inhibited by CGI-58 and G0S2
I. Cornaciu, et. al., PLoS ONE 2011. DOI: 10.1371/journal.pone.0026349

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Schlüsselenzym des Fettstoffwechsels genauer untersucht
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2011/nov/atgl.shtm)

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