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12.12.12 Funktion von COP I Transportvesikel-Protein aufgeklärt

Korrekte Strukturerkennung entscheidet über Sortierung von Proteinen

Durch die korrekte Erkennung können Proteine effizient zu ihrem Bestimmungsort in der Zelle transportiert werden

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Exzellenzclusters „Entzündung an Grenzflächen“ konnten in Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen in Cambridge aufklären, wie COP I Transportvesikel-Proteine an ein bestimmtes Sortierungssignal in Zellen binden und Vesikel korrekt mit Fracht-Proteinen befüllt werden.

Abb. 1: Anhand der Kristallstruktur ist die Interaktion des Sortierungssignals (gelb dargestellt) mit dem Transportvesikel-Protein COP I (grün dargestellt) sichtbar (A). In einer höheren Auflösung können die molekularen Kontakte einzelner Aminosäuren zwischen dem Sortierungssignal und der Protein-Domäne identifiziert werden (B).
Quelle: David Owen, Universität Cambridge

Jedes Protein in einer Zelle hat einen Bestimmungsort, zu dem es transportiert werden muss. Bei vielen humanen Erkrankungen wie zystischer Fibrose, Typ II Diabetes oder familiärer Form von Alzheimer ist die korrekte Lokalisation von bestimmten Proteinen in der Zelle gestört. Im sekretorischen Transportweg werden neu synthetisierte Proteine in der Zelle schrittweise durch membranumschlossene Bereiche (Kompartimente) sortiert. COP (Coat Protein) I Protein-“behüllte” Transportvesikel sind kritisch an der Sortierung von löslichen und membrangebundenen Proteinen innerhalb der Zelle beteiligt.

Mit einer Kombination aus strukturbiologischen, biochemischen und zellbiologischen Methoden hat Professor Rainer Duden, Institut für Biologie, Universität zu Lübeck und Mitglied im Exzellenzcluster „Entzündung an Grenzflächen“ in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Universität Cambridge in einer Studie die strukturellen Grundlagen für die Sortierung von Proteinen untersucht. Mit atomarer Auflösung konnten sie aufklären, wie ein bestimmtes Sortierungssignal an Proteinen, das Di-Lysin Motiv, an die sogenannte Propeller-Domäne von zwei Untereinheiten von COP I bindet. Dadurch werden die gebundenen Proteine effizient zu ihrem Bestimmungsort transportiert. „Ein molekulares und strukturelles Verständnis zellulärer Transportwege erleichtert die Entwicklung neuer Medikamente, die zur Behandlung von Erkrankungen dienen, die auf Transport-Defekten beruhen“, sagt Duden.

Sowohl die Gene, die diese Prozesse steuern, als auch die Sortierungssignale, kurze Peptide von wenigen Aminosäuren an den zu sortierenden Proteinen, sind evolutionär konserviert. Sie sind bei Menschen, Tieren und Pflanzen bis zur einzelligen Bäckerhefe S. cerevisiae sehr ähnlich. Aus diesem Grund eignet sich die Bäckerhefe als Modellorganismus, um den Membrantransport zu untersuchen. Auf der Basis der Ko-Kristallstruktur des Sortierungssignals gebunden an die Protein-Domänen von COP I haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gezielt Hefe-Mutanten erzeugt, bei denen einzelne Aminosäuren ausgetauscht wurden. So konnten sie die physiologische Rolle der molekularen Interaktionen des Sortierungssignals mit der äußeren Hülle der COPI Transportvesikel untersuchen. Sie fanden heraus, dass nur bestimmte Aminosäuren im Di-Lysin Motiv eine Erkennung des Transportvesikels COP I ermöglichen. Varianten des Motivs, nämlich zwei Lysine in den Positionen -3, -4 oder -3, -5 vom zytosolischen Ende von Typ I Membranproteinen, binden direkt an COP I und sorgen dafür, dass die zu transportierenden Proteine an ihren Zielort in der Zelle gelangen.

Quelle:

Molecular basis for recognition of dilysine trafficking motifs by COP I
L. P. Jackson, et. al., Developmental Cell 2012. DOI: 10.1016/j.devcel.2012.10.017

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Funktion von COP I Transportvesikel-Protein aufgeklärt
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2012/dez/transportvesikel.shtm)

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