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26.02.12 Schutzhülle des Botulinumtoxins könnte orale Verabreichung von Proteinwirkstoffen erlauben

Rätsel des Botulinumtoxin-Transports geklärt

Erkenntnis lässt auf einfachere Therapie vieler Erkrankungen hoffen

Wissenschaftler der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) haben zusammen mit US-amerikanischen Kollegen aufgeklärt, wie das das Nervengift des Bakterium Clostridium botulinum in das Blut des Menschen gelangt.

Abb. 1: Kristalstruktur des binären M-Momplexes (M-PTC), in der das nicht-toxische Schutzprotein NTNHA (140 kDa, grünes Molekül in Oberflächendarstellung) das Botulinus Neurotoxin A (150 kDa, orange Schleifendarstellung) umhüllt und so dessen protease- und säureempfindlichen Stellen abschirmt.
Quelle: Andreas Rummel, Medizinischen Hochschule Hannover (MHH)

Mit Botulinumtoxin werden schwere Bewegungsstörungen erfolgreich behandelt und als „Botox“ spielt es bei kosmetischer Faltenglättung eine wichtige Rolle. Ist es aber in verdorbenem Fleisch oder Fisch enthalten, führt es zu schweren Lebensmittelvergiftungen. Dabei gelangt dieses hochmolekulare Eiweiß ins Blut. „Das ist höchst verwunderlich und einmalig in der Natur, denn Eiweiße kommen normalerweise nicht in ihrer ursprünglichen Form im Blut an, sondern werden zuvor von Magensaft und Bauchspeicheldrüsen-Enzymen zerlegt“, sagt Dr. Rummel. Das Bakterium C. botulinum hat jedoch eine raffinierte Methode entwickelt, mit der es sein Gift unbeschadet durch das für Eiweiße feindliche Milieu schleust: Es verpackt das Toxin in ein säure- und enzymstabiles Paket. Erst im Darm öffnet sich das Paket und das freigelassene Gift kann durch die Darmwand ins Blut gelangen. Hierzu werden die unterschiedlichen pH-Werte der verschiedenen Darmabschnitte ausgenutzt: Ein pH-Sensor am Paket misst den neutralen pH-Wert im unteren Darmabschnitt und löst zum geeigneten Zeitpunkt die Gift-Freigabe aus.

Den Wissenschaftlern gelang es unter anderem mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse einen Komplex bestehend aus einem inaktivierten Botulinumtoxin und einem sehr stabilen Schutzeiweiß gentechnisch herzustellen und zu kristallisieren. Er besteht aus mehr als 2.600 Aminosäuren beziehungsweise 21.000 Atomen. Die Forscher konnten auch die pH-Sensoren charakterisieren. „Diese Kenntnisse ermöglichen es, Arzneistoffe auf Eiweißebene, die bisher intravenös verabreicht werden müssen, gegen Botulinumtoxin auszutauschen und für eine orale Verabreichung verfügbar zu machen. Dazu gehören zum Beispiel Insulin, Erythropoetin (EPO), Wachstums- und Gerinnungsfaktoren. Das Transportvehikel könne die Behandlung vieler Krankheiten erleichtern, beispielsweise der Diabetes mellitus. Dazu haben wir bereits erste Kontakte mit einer interessierten Firma aufgenommen“, erläutert Dr. Rummel.

Quelle:

Botulinum Neurotoxin Is Shielded by NTNHA in an Interlocked Complex
S. Gu, et. al., Science 2012. DOI: 10.1126/science.1214270

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Schutzhülle des Botulinumtoxins könnte orale Verabreichung von Proteinwirkstoffen erlauben
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2012/feb/botulinum.shtm)

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