17.01.12 Kontinuierliche Synthese von Artemisinin

Mit Sauerstoff und Licht zu einem Wirkstoff gegen Malaria

Artemisinin, der beste Wirkstoff gegen die Malaria-Infektion, dürfte sich künftig preiswerter und in ausreichender Menge für alle Erkrankten erzeugen lassen

Der effektivste Wirkstoff gegen Malaria, Artemisinin, lässt sich jetzt kostengünstig und in großer Menge herstellen. So wird es künftig möglich sein, die 225 Millionen an Malaria erkrankten Menschen in Entwicklungsländern zu erschwinglichen Preisen mit entsprechenden Medikamenten zu versorgen. Forscher des Max-Planck-Instituts für Kolloid- und Grenzflächenforschung in Potsdam und der Freien Universität Berlin haben eine sehr einfache Synthese von Artemisinin entwickelt, das Pharmaunternehmen bislang nur aus Pflanzen gewinnen konnten. Als Ausgangssubstanz verwenden die Chemiker ein Abfallprodukt der derzeitigen Artemisininproduktion, das auch biotechnologisch in Hefe erzeugt werden kann, und verwandeln es in einem einfachen, aber sehr einfallsreichen Ansatz in die wirksame Substanz.

Abb. 1: Artemisinin-Kombinationstherapien sind gängig, aber das Angebot ist begrenzt, da Artemisinin allein durch Extraktion aus Artemisia annua gewonnen wird. Ein neuer, kontinuierlicher Prozess wandelt Dihydroartemisininsäure in Artemisinin um (siehe Schema). Mit diesem kostengünstigen und skalierbaren Prozess kann ein ständiges Angebot an Artemisinin gewährleistet werden.
Quelle: Angewandte Chemie - mit freundlicher Genehmigung

Eine wirksame Therapie gegen Malaria gibt es zwar, aber längst nicht für alle der mehr als 200 Millionen Erkrankten weltweit. Millionen von Infizierten können sich das effektive Kombinationspräparat, das als wesentlichen Bestandteil Artemisinin enthält, nicht leisten. Zudem schwankt der Preis für das Medikament, weil diese Substanz aus dem vor allem in China und Vietnam wachsenden Einjährigen Beifuß, lateinisch Artemisia annua, isoliert wird; sie ist also je nach Jahreszeit mehr oder weniger gut verfügbar. Zwar engagieren sich die Bill-und-Melinda-Gates- sowie die William J. Clinton-Stiftung mit mehreren 100 Millionen Dollar im Kampf gegen Malaria, und letztere subventioniert in einigen Ländern auch die Abgabe von Malaria-Medikamenten. Dennoch sterben jährlich mehr als eine Million Menschen an der Krankheit, weil sie keine wirkungsvollen Medikamente erhalten.

Das könnte sich nun ändern. Denn Peter H. Seeberger, Direktor am Max-Planck-Institut in Potsdam und Chemie-Professor an der Freien Universität Berlin, und sein Mitarbeiter François Lévesque haben einen denkbar einfachen Weg gefunden, das chemisch sehr anspruchsvoll gebaute Molekül Artemisinin, das als Malaria-Wirkstoff schon aus der traditionellen chinesischen Medizin bekannt ist, zu synthetisieren. „Somit ist die Produktion des Wirkstoffs nicht länger von der Gewinnung aus Pflanzen abhängig“, sagt Peter Seeberger.

Abb. 2: Die Reaktion ist farbenfroh. Aus der violetten Artemisininsäure entsteht in nur 4,5 Minuten nach einer weiteren Reaktion grünes Artemisinin, dass im Durchflussverfahren auf eine Kreisbahn geschickt wird und dann zu reinweißen Kristallen gereinigt wird. Die gesamte Reaktion findet fließend statt, die Flüssigkeit steht zu keinem Zeitpunkt still. So produziert der Reaktor Gramm für Gramm des begehrten Rohstoffes, bis es am Ende jedes Tages mehrere hundert Gramm sind.
Quelle: Ulrich Kleiner

Synthese aus einem Abfallprodukt der Artemisininproduktion

Als Ausgangsstoff verwenden die Chemiker Artemisininsäure – eine Substanz, die bei der Isolierung von Artemisinin aus dem Einjährigen Beifuß als bislang ungenutztes Nebenprodukt anfällt, und zwar in der zehnfachen Menge des Wirkstoffs. Zudem lässt sich Artemisininsäure leicht in gentechnisch veränderter Hefe erzeugen, weil sie eine viel einfachere Struktur besitzt als Artemisinin. „Wir verwandeln die Artemisininsäure in einem einzigen Schritt in Artemisinin“, sagt Peter Seeberger. „Und wir haben dafür eine einfache Apparatur entwickelt, die es erlaubt, große Mengen sehr kontrolliert herzustellen.“ Der einzige bisher bekannte Reaktionsweg erfordere einige Arbeitsschritte, nach denen die Zwischenprodukte immer aufwendig isoliert werden müssten – das sei viel zu teuer, um eine probate Alternative für die Produktion aus Pflanzen zu bieten.

Die Synthese von Artemisinin deutlich zu vereinfachen, setzt nicht nur gutes Gespür für eine elegante Kombination der richtigen Teilreaktionen voraus, damit das Ganze in nur einem Schritt abläuft. Sie erfordert auch eine Portion Mut, denn die Chemiker verließen die Wege, die die Industrie bei der Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen bislang nimmt. Das Molekül verdankt seine Wirkung, die sich nicht nur gegen Malaria richtet, sondern möglicherweise auch gegen andere Infektionen und sogar Brustkrebs, unter anderem einer sehr reaktiven chemischen Gruppe aus zwei benachbarten Sauerstoffatomen – Chemiker sprechen von einem Endoperoxid. Um dieses Strukturelement in die Artemisininsäure einzubauen, bedienen sich Peter Seeberger und François Lévesque der Fotochemie. Dabei bringt UV-Licht Sauerstoff in eine Form, in der er mit Molekülen zu Peroxiden reagieren kann.

Quelle:

Kontinuierliche Synthese des Malariawirkstoffs Artemisinin
F. Lévesque, P. H. Seeberger, Angew. Chem. 2011. DOI: 10.1002/ange.201107446

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Kontinuierliche Synthese von Artemisinin
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2012/jan/artemisinin.shtm)

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