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12.01.12 Hemmung des Enzyms FabV stoppt womöglich den Pesterreger

Neue Wirkstoffe gegen die Pest

In Europa gilt die Pest als besiegt. Doch in anderen Teilen der Welt taucht sie immer wieder auf - in Madagaskar, im Kongo, in Peru. Weil die Erreger gegen gängige Antibiotika resistent werden, müssen dringend neue Wirkstoffe entwickelt werden. Dabei ist jetzt ein Fortschritt gelungen.

Abb. 1: Ein neu entwickelter Wirkstoff (magenta) aus der Gruppe der Pyridone bindet an ein lebenswichtiges Enzym des Pesterregers. Blau dargestellt ist der Cofaktor des Enzyms, NADH, der wesentlich zur Wirkung des Hemmstoffs beiträgt.
Quelle: Maria Hirschbeck, Julius-Maximilians-Universität Würzburg

Schöner Erfolg für Wissenschaftler von den Universitäten Würzburg und Stony Brook (USA): Sie haben den Bindungs- und Wirkmechanismus von zwei neuen Hemmstoffen aufgeklärt, die den Erreger der Pest, das Bakterium Yersinia pestis, angreifen. In aktuellen Veröffentlichung stellen sie die beiden Stoffe vor, die aus der Gruppe der Pyridone stammen.

Die neuen Wirkstoffe lagern sich an das Bakterienenzym FabV an und behindern es bei seiner Arbeit. Dieses Enzym vollzieht bei der Produktion der bakteriellen Fettsäuren den letzten Arbeitsschritt. Wird es blockiert, stirbt der Pesterreger ab. Denn ohne Fettsäuren kann er seine schützende Umhüllung, die Zellmembran, nicht instand halten.

„Noch aber hemmen die beiden Stoffe das Enzym nicht gut genug“, sagt Professorin Caroline Kisker vom Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg. Darum sollen die neuen Hemmstoffe und ihre Wechselwirkungen mit dem Enzym jetzt weiter analysiert und verbessert werden.

Wie die Hemmstoffe weiter verbessert werden

Strukturbiologin Kisker, ihre Doktorandin Maria Hirschbeck und Postdoc Jochen Kuper kooperieren dabei mit den Würzburger Chemikern und Pharmazeuten Professor Christoph Sotriffer und Steffen Wagner sowie mit Peter Tonge von der Stony Brook University. In ihren Labors hantieren die Wissenschaftler nicht mit Pesterregern, sondern mit dem isolierten Enzym. Im Verbund mit den Hemmstoffen bringen sie es in eine kristalline Form – denn in diesem Zustand können sie den Komplex aus Wirkstoff und Enzym dank Röntgenkristallographie bis in molekulare Details hinein analysieren.

Christoph Sotriffer, ein Experte für die Modellierung von Molekülen am Computer, und seine Mitarbeiter schlagen dann anhand der Kristallstrukturen Veränderungen Molekülen vor, die diese noch effektiver machen könnten. Die abgewandelten Wirkstoffe werden schließlich synthetisiert und erneut getestet: In Reagenzglasversuchen zeigt sich, ob sie das für den Pesterreger so lebenswichtige Enzym tatsächlich noch mehr schwächen.

„Dieser Zyklus muss in der Regel mehrere Male wiederholt werden, bis im Idealfall am Ende ein hoch aktiver Hemmstoff vorliegt“, sagt Caroline Kisker. Ob sich der Wirkstoff auch zur Verabreichung eignet, stehe dann allerdings noch lange nicht fest. Dazu seien zahlreiche weitere Tests nötig.

Quelle:

Structure of the Yersinia pestis FabV Enoyl-ACP Reductase and its Interaction with two 2-Pyridone Inhibitors
Maria W. Hirschbeck, et. al., Structure 2011. DOI: 10.1016/j.str.2011.07.019

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Hemmung des Enzyms FabV stoppt womöglich den Pesterreger
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