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22.03.12 Eingeengter Reaktionsraum führt zu besserer Enantioselektivität bei Spiroacetalisierung

Ein Schweizer Messer für die chemische Synthese

Neuartiger Organokatalysator erlaubt enantioselektive Spiroacetalisierung

Die Synthese-Chemiker Benjamin List und Ilija Čorić vom Max-Planck-Institut für Kohlenforschung haben ein chemisches Werkzeug entwickelt, das zwar viel kleiner als ein Schweizer Messer ist, aber ähnlich vielseitig und gleichzeitig präzise: einen neuartigen enantioselektiv arbeitenden Katalysator für die Herstellung von Spiroacetalen.

Abb. 1: Potentialoberfläche des neuartigen Katalysators gefolgt von weiteren Modellen. Die Seitengruppen der Brønstedt-Säure begrenzen den Raum während der Katalyse, womit das Edukt in die bevorzugte Anordnung gezwungen wird. Eine höhere Enantioselektivität ist die Folge.
Quelle: Benjamin List, Ilija Čorić (mit Materialien aus Nature)

Die beiden Chemiker Benjamin List und Ilija Čorić erforschen, mit welchen chemischen Werkzeugen man chirale Moleküle auf einfache Weise herstellen kann. Chiral heißen diese Moleküle, weil sie in zwei verschiedenen Formen vorkommen, die sich wie die linke und die rechte Hand spiegelbildlich zueinander verhalten. Solche sogenannten Enantiomere sind sich zwar chemisch sehr ähnlich, ihre biologische Wirkung kann aber eine völlig andere sein: Beim Insekten-Pheromon Olean lockt beispielsweise die S-Form des Oleans die weibliche Olivenfliege an, während die R-Form auf das Männchen wirkt.

Abb. 2: Synthese von (S)-Olean.

Beiden Max-Planck-Forschern ist es jetzt gelungen, gezielt nur eines der beiden Olean-Enantiomere zu synthetisieren. Dazu haben sie eigens ein Werkzeug entwickelt, das, wie sich jetzt herausgestellt hat, sich auch für die Herstellung weiterer Spiroacetale eignet und somit ein breites Spektrum an Möglichkeiten bietet. Die chemisch interessante Gruppe der Spiroacetale werden in Zellen benötigt, um Kohlenhydrate und zahlreiche andere Moleküle zu konstruieren. Sie sind in vielen Insekten, Pflanzen, und Bakterien zu finden.

Spiroacetale können als funktionelle Gruppen in interessanten Wirkstoffen aber auch für die Bioaktivität verantwortlich sein. Darum ist es wichtig, diese Stoffklasse synthetisch herstellen zu können. Und dies möglichst enantiomerenrein, weil Mischungen aus R- und S-Form sogar fatale Folgen für den Menschen haben können, wie das Beispiel Thalidomid zeigt.

Grüne Chemie mit neue Organokatalysatoren

„Die Herstellung von Mischungen, den sogenannten Racematen, ist in der chemischen Industrie in vielen Bereichen immer noch der Status quo“ sagt Benjamin List. Nach der Synthese müssen die beiden Stereoisomere aufwendig voneinander getrennt und gereinigt werden: Ein Herstellungsprozess, bei dem viel Abfall entsteht. „Wenn wir aber grüne Chemie betreiben wollen, bedeutet das auch, dass wir Synthesewege ändern müssen, um weniger Abfall zu produzieren. Gute Synthesechemie ist immer grün, wenn sie atomökonomisch arbeitet.“

Grüne Chemie macht die Natur seit jeher mühelos, weil sie für die Stoffsynthese Enzyme verwenden kann. Enzyme funktionieren als Katalysatoren und können stereoselektive Reaktionen ermöglichen, bei denen nur eine Form entsteht. Benjamin List weiß, wie Enzymen dieses Kunststück gelingt: „Durch seine gefaltete Struktur hat das Enzym aktive „Taschen“. Die Taschen sind sehr eng und haben ein reaktives Zentrum im Taschenboden. Und weil die Tasche so eng ist, können nur ganz bestimmte Moleküle andocken: eben genau die, für die das Enzym spezialisiert ist.“

Wären die aktiven Zentren großräumiger, würden sie Platz für verschiedene Übergangszustands-Geometrien bilden und zu verschiedenen Isomeren führen. „Ein begrenzterer Raum beschränkt diese Freiheit und führt damit zu einer Erhöhung der Selektivität“ erläutern Benjamin List und Ilija Čorić ihren gedanklichen Ansatz.

Auf der Grundlage dieser Hypothese modellierten die beiden Chemiker räumlich anspruchsvolle Katalysatoren für die Herstellung von Olean, die als Beispiel für die katalytische Umsetzbarkeit der Spiroacetalisierung dient. „Wir ahmen die enge, reaktive Tasche des Enzyms nach“ sagt List. „Dazu haben wir einen Brönsted-Säure-Katalysator gebaut, der in der Mitte eine rein organische Substanz beherbergt: Imidodiphosphorsäure. Um das reaktive Zentrum herum haben wir große nicht-reaktive Gruppen gebaut, in diesem Fall zwei Binole und vier Arylreste. Sie sind so gebaut, dass sie das aktive Zentrum optimal einengen. Der Katalysator sieht jetzt wie ein Krebs aus, der seine Krebszangen vor die Mundöffnung hält.“

Dank des neuen Katalysator-Designs ist den beiden Chemikern die Herstellung von Spiroacetalen im Labor auf diese Weise erstmals gelungen: Die Versuche ergeben eine S-Olean-Ausbeute von 98%. Aber ihr neuer Reaktionsbeschleuniger kann augenscheinlich noch viel mehr: „Unser Katalysator-Design wird eine breite Anwendung in katalysegetriebenen asymmetrischen Reaktionen finden. Denn soweit wir es das jetzt getestet haben, eignet es sich auch für eine Vielzahl völlig anderer, kleiner Substrate.“

Quelle:

Asymmetric spiroacetalization catalysed by confined Brønsted acids
I. Čorić, et. al., Nature 2012. DOI: 10.1038/nature10932

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Eingeengter Reaktionsraum führt zu besserer Enantioselektivität bei Spiroacetalisierung
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2012/mar/spiroacetalisierung.shtm)

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