07.10.12 Meprin β könnte interessantes Target gegen Alzheimer sein

Molekulare Schere bietet neue Perspektive für Alzheimertherapie

Ein internationales Forschungsteam hat die atomare Struktur des menschlichen Enzyms Meprin β entschlüsselt

Meprin β ist eine Peptidase, die in Zusammenhang mit Entzündungskrankheiten, Krebs und der Alzheimer-Krankheit steht und an Prozessen wie Zellteilung und Zellausdifferenzierung beteiligt ist. Die neuen Erkenntnisse über Struktur und Funktion des Enzyms ermöglichen die Entwicklung von Wirkstoffen einer neuen Art gegen diese Krankheiten.

Abb. 1: Das Enzym Meprin β findet sich in der Zellwand (aufgereihte weiße Kreise). Das Enzym bindet mit seiner aktiven Furche (hellblau) an Eiweiße (rot), um diese zu spalten. Konzeptdarstellung.
Quelle: Christoph Becker-Pauly und Xavier Gomis-Rüth

Meprin β ist eine Metalloprotease, die im Organismus in der äußeren Wand von Zellen vorkommt. Ihre normale Funktion ist es, bestimmte Eiweiße – zum Beispiel Wachstumsfaktoren – die ebenfalls in der Zellwand verankert sind, abzuschneiden. Auf diese Weise entlässt das Meprin β Eiweißfragmente in die Umgebung der Zelle. Dies ist ein vollkommen normaler, natürlicher Prozess – solange er mit einer nicht zu hohen und nicht zu niedrigen Intensität abläuft. Allerdings kann das Enzym unter bestimmten Umständen anormal wirken und zum Beispiel zu viele Eiweißfragmente freisetzen. Das kann dann zu einer Überfunktion der Proteinfragmente führen und damit zu Stoffwechselstörungen im menschlichen Körper. Solche Störungen treten üblicherweise in Zusammenhang mit Entzündungen, Krebs oder Alzheimer auf. „Es ist in Bezug auf Struktur und Funktionsweise einzigartig unter den extrazellulären proteolytischen Enzymen. Mithilfe proteomischer Techniken konnten wir kürzlich in einer anderen Studie das Amyloid Precursor Protein (APP) als Substrat identifizieren. Es wurde deutlich, dass Meprin β Peptide freisetzen kann, welche Amyloid-Plaques bilden. Man geht davon aus, dass solche Plaques den ersten Schritt bei der Entstehung von Alzheimer darstellen“, ergänzt einer der beteiligten Forscher, Prof. Becker-Pauly vom Institut für Biochemie der Christian-Albrechts Universität Kiel.

In ihrer Studie haben die Forscherinnen und Forscher nun herausgefunden, dass Meprin β aus zwei identischen Molekülen mit einer Furche in der Mitte besteht, eine sogenannte dimere Struktur. Prof. Becker Pauly hat festgestellt, dass die Furche im Enzym sozusagen die Schere des Meprin β ist, also die Stelle, an der das Schneiden der Eiweiße passiert. Prof. Gomis-Rüth vom Molekularbiologischen Institut, Barcelona, CSIC verweist auf die nächsten Forschungsziele: „Jetzt müssen wir Substanzen finden, die genau in die Furche passen und das Enzym bei Bedarf blocken können.“ Eine solche Substanz könnte der Schlüssel zu neuen Therapeutika gegen Entzündungskrankheiten, Krebs oder Alzheimer sein.

Quelle:

Structural basis for the sheddase function of human meprin β metalloproteinase at the plasma membrane
J. L. Arolas, et. al., PNAS 2012. DOI: 10.1073/pnas.1211076109

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Meprin β könnte interessantes Target gegen Alzheimer sein
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2012/okt/alzheimer.shtm)

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